急性未分化细胞白血病伴SF3B1突变1例报道并文献复习

翟佳红,张睿娟,赵蛟宇,齐 凯,杨林花

(山西医科大学第二医院血液科,太原 030001;*通讯作者,E-mail:13593169668@163.com)

急性未分化白血病(acute undifferentiated leukemia,AUL)属于系列不明急性白血病,为罕见急性白血病。AUL不表达任何的髓系或淋系特异性标志,诊断标准及治疗方案尚未统一,且预后较差。剪接因子3B复合物的第一亚单位(splicing factor 3B subunit 1,SF3B1)突变会导致特异性mRNA剪接异常,SF3B1基因突变在AUL中少见。为了解AUL合并SF3B1突变患者的诊断、治疗和预后,现将山西医科大学第二医院血液内科收治的1例病例报告如下,并结合文献进行分析。

1 病例资料

患者,女性,33岁,临床以头晕、乏力、贫血症状为主要表现,进行性加重。无发热、出血症状、骨关节疼痛、黄疸、消瘦。查体:贫血貌,胸骨压痛阳性,无肝脾、淋巴结肿大。血常规示:白细胞数1.16×109/L,血红蛋白浓度55.0 g/L,血小板120×109/L。骨髓像:增生明显活跃,G/E=19.03 ∶1;分类不明的原始细胞占67.2%,该类细胞大小不等,外形较规则,胞浆量少,细胞核呈圆形、类圆形、肾形可见切迹,核染色质细致或粗细不均匀,可见核仁1-2个;POX染色:阴性100%。骨髓病理:骨髓增生程度低下,CD34、CD117个别细胞阳性,其间可见小兰圆细胞(CD56、CD13、CD7、CD99、CD43阳性、CD4部分阳性)。免疫分型:原始幼稚细胞占48.2%,LIAP表达CD56、CD38、CD123,部分表达HLA-DR、CD13。染色体:正常核型。基因:SF3B1突变(20.35%)。诊断为急性未分化型白血病(正常核型伴SF3B1突变)。给予Hyper-CVAD course1联合阿糖胞苷方案诱导化疗后达形态学缓解,后给予Hyper-CVAD course2、Hyper-CVAD course1联合阿糖胞苷交替巩固4疗程、以及中剂量阿糖胞苷、FLAG方案巩固强化2疗程,疾病达完全缓解MRD-(complete relief,CR)。随访15个月,疾病仍处于CR状态。

2 讨论

急性未分化细胞白血病为临床罕见的一类白血病,发病率仅占急性白血病(acute leukemia,AL)的0.2%-1.0%[1]。由于发病率较低,关于AUL的临床和生物学特征信息是有限的。AUL流行病学特点不太确切,似乎在老年人中更为常见。美国流行病学研究表明AUL中位年龄约75岁[2],男 ∶女比为19 ∶2[3]。AUL患者的临床特征往往也无特异性,外周血常显示白细胞计数增高,而骨髓原始细胞形态、细胞化学染色、免疫表型则缺乏任何分化特征。AUL髓过氧化物酶染色常为阴性[5,6]。大多数AUL原始细胞衍生自前体细胞,具有早期B细胞的表型和基因型特征,往往同时兼具髓细胞表型[4];故AUL原始细胞通常表达HLA-DR、TdT和CD34,有时也可表达CD7、CD13、CD33、CD117或CD9。80%-90%的AUL患者可出现细胞遗传学异常,与骨髓增生异常综合征异常染色体改变类似,del(5q)、+13、+12、del(20q)以及T(11;14)(Q23;Q24)为常见异常染色体;其中del(5q)、+13在AUL中具有重现性遗传学异常,提示为原发性疾病,也预示治疗缓解率低、缓解持续时间短;而+12则可能提示疾病复发率较高[7]。AUL基因突变了解甚少,BAALC、ERG、MN1、WT1、PHF6为目前报道的基因突变,但具体意义尚未完全明确[8]。

本例患者以贫血症状为主要临床表现,血常规提示三系细胞减少、结合骨髓形态学、POX阴性、免疫表型缺乏系列特异性抗原、基因二代测序提示SF3B1突变,诊断为急性未分化型白血病伴SF3B1突变。SF3B1基因位于染色体2q33.1,编码剪切因子3b蛋白复合物的一个亚单位,即SF3B1亚基,在RNA剪接过程中发挥着重要作用。已报道SF3B1突变主要在6.5%-28.1%骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)和5%-15%的慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)中表达。此外,SF3B1突变亦出现在急性髓系白血病(2.6%-5%)、原发性血小板增多症(3%)、原发性骨髓纤维化(4%-6.5%)、慢性粒单核细胞白血病(4.5%-6.5%)、乳腺癌(1%)、肾癌(3%)、多发性骨髓瘤(3%)和腺样囊性癌(4%)中[9]。SF3B1突变在不同的疾病中预后意义不一。SF3B1突变在MDS伴环形铁粒幼红细胞(myelodysplastic syndrome with ring-shaped iron granulocytes,MDS-RS)中可作为特异的分子诊断依据,通过诱导早期红系细胞凋亡、细胞周期停滞以及增加异常成核的晚期红细胞生成等途径参与MDS-RS的发生,并提示较好的生存率和AML转化的低风险性[10-13]。CLL中,SF3B1突变导致某些特定转录本的剪接错误,提示预后不良、可能与氟达拉滨耐药相关[14]。而SF3B1突变在AML中作用尚未明确。有研究表明SF3B1突变的AML患者完全缓解率低(CR)、无病生存期(disease free survival,DFS)和总生存期(overall survival,OS)短,提示预后不良[15];且SF3B1突变与RUNX1、ASXL1、IDH2和TET2突变密切相关,可能与表观遗传基因具有协同作用[16],而造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)可能改善SF3B1突变不良生存影响。

既往研究表明AUL治疗效果差,复发率高,预后不良。AUL患者中位生存期为8.87个月,60岁以上AUL患者的5年OS为3%[2]。AUL伴嗜酸性粒细胞增多,其预后可能相对较好,而CD34+、不良预后相关的基因(BAALC,ERG,MN1,WT1和IGFBP7)过表达、SET基因突变及染色体畸变则提示预后不良。同时化疗方案的选择也会影响AUL的预后。目前AUL患者治疗方案尚无统一标准,可采用髓系白血病化疗方案、淋系白血病化疗方案或两者联合使用,似乎淋系诱导化疗方案诱导缓解率高于髓系化疗方案。多数AUL初次诱导治疗缓解率低,而HSCT可改善AUL患者的预后,尤其对伴正常核型AUL患者,预后良好[8,17,18]。

本例AUL患者治疗方案兼顾淋系和髓系化疗方案,初次诱导治疗即达CR,巩固、强化治疗共6疗程,疾病一直处于CR状态,末次检查提示MRD阴性,患者和家属无移植意愿、停止化疗。随访15个月,疾病仍处于CRMRD-。我们报道此病例旨在提示临床医生:AUL伴SF3B1突变可通过兼顾淋系和髓系的诱导化疗达缓解、巩固治疗延长患者生存。