抗心律失常药物分类新进展

王卫定 张旭 陈子良 刘彤

抗心律失常药物(antiarrhythmic drugs，AAD)是心律失常治疗的基础，合理且精确的分类有利于更清楚地理解AAD的作用机制，从而指导临床用药。经典的AAD分类自20世纪诞生以来一直沿用至今，具有重要意义。然而随着AAD不断推陈出新，传统经典分类方法的诸多局限性也日益凸显。因此，有学者提出对AAD进行重新分类、重新认识和学习，以适应现代AAD的发展趋势。

1 抗心律失常药物经典分类及其局限性

自AAD诞生以来，由于药物种类繁多，不同药物的作用机制、抗心律失常效果以及代谢途径不尽相同，致使药物的分类并不明确，给AAD临床应用带来了极大挑战。基于上述原因，20世纪著名心脏电生理专家Miles Vaughan Williams根据不同的电生理机制将AAD分为以下4大类：Ⅰ类AAD为钠离子通道(INa)阻滞剂，根据对INa阻滞程度不同又分为Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc这3个亚类；Ⅱ类AAD为β受体阻滞剂；Ⅲ类AAD为钾离子通道(IK)阻滞剂；Ⅳ类AAD为钙离子通道(ICa)阻滞剂。该分类方法根据当时AAD作用的离子通道及不同的电生理机制进行分类，兼具科学性与实用性，加深了对AAD作用机制的理解，简化了AAD的临床应用，具有里程碑式的意义，即使在当前的临床实践中仍然有重要意义[1-2]。

然而，随着心脏电生理学的不断发展，对心律失常发病机制及AAD作用机制研究不断深入，AAD种类的推陈出新，该经典分类方法的局限性也日益突出。首先，该分类方法框架简单，致使多种具有抗心律失常作用的传统药物无法进行分类，如洋地黄、腺苷等；此外，该分类主要纳入了针对快速性心律失常的AAD，未涵盖针对缓慢性心律失常的药物，如异丙肾上腺素、阿托品等。同时即使同一类别的AAD，其电生理机制及作用靶点也不尽相同，需要进一步阐述及再分类。而且随着诸如伊伐布雷定等新型AAD广泛应用于临床，传统的经典分类方法已不能满足当前心律失常诊疗的需要。2018年，雷明等学者在传统分类方法基础上结合最新的药物研究进展，提出一种现代AAD分类方法，将AAD分成8大类32个亚类[3]。

2 抗心律失常药物现代分类

2.1 0类:HCN通道阻滞剂

生理情况下，窦房结是心脏自主节律的主导起搏点，窦房结细胞动作电位4相自动去极化的速率决定了心脏搏动的频率。研究表明，窦房结细胞动作电位4相自动去极化过程需要多种电流共同参与，包括超极化激活的起搏电流(If)、延迟整流性K+电流(IK)、L型和T型内向Ca2+电流(ICaL和ICaT)以及Na+-Ca2+交换电流(INa-Ca)等[4]，其中If电流是最重要的电流，对窦房结节律有重要影响[5]。If电流的产生依赖于超极化激活环核苷酸门控阳离子通道(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated, HCN通道)[6]，0类抗心律失常药物作用于HCN通道，通过与HCN通道特异性结合而抑制其活性，进一步抑制If电流，从而降低窦房结细胞自律性。伊伐布雷定为该类药物的代表，也是目前临床唯一纳入0类的AAD，临床上主要用于不适当窦性心动过速及慢性心衰患者的窦性心律控制[7]。

2.2 Ⅰ类:钠离子通道阻滞剂

Ⅰ类AAD的主要作用靶点为钠离子通道(Nav1.5)，共包含4个亚类。Ⅰa类药物可抑制内向型钠离子电流(INa)及动作电位的产生，可延长动作电位时程(action potential duration, APD)。该类药物主要代表为奎尼丁和丙吡胺，临床上常用于治疗室上性心动过速与阵发性心房颤动[8]；Ⅰb类药物同样抑制INa及动作电位的产生，但会缩短APD。该类药物主要代表为美西律和利多卡因，临床上常用于治疗室性心律失常[9]；Ⅰc类药物可抑制INa及动作电位的产生，减慢心房、心室及房室旁路动作电位的传导，心率过快时延长APD。该类药物代表为普罗帕酮和氟卡尼，临床上多用于儿茶酚胺敏感性多形性室速与室上性心动过速的治疗[10]；Ⅰd类药物可抑制晚钠电流(INaL)，进而影响APD及不应期。生理情况下，INa复极衰减后存在微弱但持续的INaL，而在某些先天性(3型长QT综合征)或心肌缺血、缺氧等病理情况下，INaL所占比例增加，一方面引起细胞内钙超载，另一方面INaL可延长APD,易于导致早后除极形式的触发活动，从而促进心律失常发生。Ⅰd类药物作为INaL高亲和力拮抗剂，通过抑制INaL，缩短APD和QT间期，减轻细胞内钙超载，从而发挥抗心律失常作用。该类药物主要代表为雷诺嗪，临床上常用于治疗稳定型心绞痛和室性心动过速[8]。

2.3 Ⅱ类:自主神经激动剂和抑制剂

Ⅱ类AAD主要作用于自主神经系统，分为Ⅱa～Ⅱe 共5个亚类。该类药物主要通过与心肌细胞膜上的G蛋白(鸟苷酸结合蛋白)偶联受体结合，影响钠离子通道、钾离子通道、钙离子通道等多个离子通道，从而对心肌自律性、兴奋性、传导性及收缩性产生相应作用。Ⅱa类药物为非选择性β受体及选择性β1受体抑制剂，可抑制If和ICaL电流从而抑制窦房结细胞自律性、减慢房室结传导及延长不应期，同时抑制肌浆网Ca2+释放及触发活动。Ⅱa类的主要代表为非选择性β受体抑制剂普萘洛尔、卡维地洛等药物，以及选择性β1受体抑制剂比索洛尔、艾司洛尔及美托洛尔等药物，临床上多用于窦性心动过速和室上性心动过速的治疗[10-13]。Ⅱb类药物为非选择性β受体激动剂，与β受体抑制剂的作用机制相反，其可以促进Ca2+内流、释放及早期后除极诱发的触发活动，加速房室结的传导，提高心室逸搏频率。该类药物代表为异丙肾上腺素，临床上常用于完全性房室传导阻滞患者在植入起搏器前增加室性逸搏频率[14]，同时异丙肾上腺素在一定程度上抑制心动过缓依赖的早期后除极，有助于抑制心动过缓相关、药物诱发的以及部分先天性长QT综合征相关的尖端扭转型室速。Ⅱc类药物为毒蕈碱M2受体抑制剂，主要作用靶点为窦房结、心房和房室结，可缩短RR间期与PR间期。该类药物代表为东莨菪碱与阿托品等药物，临床上主要用于轻中度窦性心动过缓的治疗[12]。Ⅱd类药物为毒蕈碱M2受体激动剂，作用靶点同样为窦房结、心房以及房室结，可延长RR间期与PR间期，并可缩短APD。该类药物主要代表为地高辛与卡巴胆碱等药物，临床上主要用于窦性心动过速和室上性心动过速的治疗[15]。Ⅱe类药物为腺苷A1受体激动剂，作用靶点为位于窦房结、心房和房室结上的腺苷A1受体，可减少If和ICaL电流，缩短APD，减慢房室结传导。该类药物主要代表为腺苷等药物，临床上常用于快速终止室上性心动过速[16]。

2.4 Ⅲ类：钾离子通道阻滞剂和开放剂

Ⅲ类AAD的主要作用靶点为钾离子通道，心肌细胞钾通道是发现亚型最多、作用最复杂的一类通道，具有重要的生理意义，与心律失常的发生、发展密切相关。钾离子通道可分为电压门控钾通道和化学门控钾通道。电压门控钾通道包括延迟整流 K+通道(IK)、瞬时外向钾通道(Ito)、内向整流钾通道(IK1)。IK是动作电位2期和3期主要外向离子流, 可分为3类,即由HERG基因编码的Kv11.1蛋白介导的快速激活延迟整流钾电流(IKr)、KCNQ1基因编码的Kv7.1蛋白介导的缓慢激活延迟整流钾电流(IKs)和主要由Kv1.5蛋白构成的超速延迟整流钾电流(IKur)；瞬时外向K+通道(Ito)，为快速复极初期的主要跨膜电流。Kv1.4 和Kv4 是构成Ito通道的亚单位；IK1主要功能是维持细胞膜静息电位, 同时也是复极 3 期的主要电流。

Ⅲ类AAD共包含3个亚类，即Ⅲa～Ⅲc类。Ⅲa类药物为电压门控钾离子通道阻滞剂，包括多种亚类的K+通道阻滞剂：① 非选择性K+通道阻滞剂，可阻滞多种K+通道，延长动作电位恢复时间，延长不应期与QT间期，减少复极储备。该类药物主要为决奈达隆和胺碘酮等，临床上常用于心房颤动等快速性心律失常的治疗[17-18]。② Kv11.1(HERG)通道介导的快速整流钾通道(IKr)阻滞剂，作用于心房、浦肯野纤维及心室，可延长有效不应期及APD，其主要代表为索他洛尔及多非利特等，临床上常用于房性心律失常等治疗[19-21]。③ Kv7.1通道介导的缓慢整流钾通道(IKs)阻滞剂，作用方式与Kv11.1通道介导的IKr阻滞剂相同，但目前尚无获批的临床药物[17]。④ Kv1.5通道介导的超速整流钾通道(IKur)阻滞剂，主要作用于心房，可延长APD以及有效不应期，减少复极储备。该类药物代表为维纳卡兰，临床上常用于转复房颤[22]。⑤ Kv1.4和Kv4.2通道介导的瞬时外向钾通道(Ito1)阻滞剂，作用于心房、浦肯野纤维及心室，可延长有效不应期及APD。该类药物代表为替地沙米，目前正在申请上市[23]。Ⅲb类药物为代谢依赖性K+通道(IKATP)开放剂。IKATP中的Kir6.2亚基对细胞内ATP浓度非常敏感，在细胞内ATP减少或耗竭时IKATP开放，K+外流增加，动作电位平台期缩短，电压依赖性Ca2+通道活性下降，通过减少Ca2+内流抑制触发活动，缩短除窦房结以外的心肌组织动作电位恢复时间、不应期以及QT间期，从而发挥潜在抗心律失常作用。该类药物代表为尼可地尔和吡那地尔，临床上常用于稳定型心绞痛的治疗。尼可地尔是一种具有硝酸酯类作用的IKATP开放剂，能够改善冠状动脉微血管功能障碍，临床上主要用于冠状动脉微血管疾病的治疗。但近年来的研究发现，尼可地尔除了有抗心绞痛作用，可能还具有潜在的抗心律失常作用[24]。我们近期的研究也发现心绞痛患者在冠脉介入治疗术中术后静脉应用尼可地尔可以明显缩短QT间期及T波峰-末(Tp-Te)间期[25]。Ⅲc类药物为递质依赖的K+通道(IKACh)阻滞剂，IKACh由GIRK1和GIRK4亚基组成，主要为乙酰胆碱敏感性。该类药物作用于窦房结、心房及房室结，可延长APD与有效不应期。该类药物的代表为BMS914392，目前正在申请上市[17]。

2.5 Ⅳ类：钙离子处理调节剂

Ⅳ类AAD的主要作用靶点为钙离子通道，共包含5个亚类，即Ⅳa～Ⅳe。其中，Ⅳa类药物为膜表面Ca2+通道阻滞剂，包括3类药物：① 非选择性膜表面Ca2+通道阻滞剂。该类药物可阻滞ICa电流，抑制窦房结细胞自律性及房室结传导，延长有效不应期及PR间期，减少复极储备。该类药物代表为苄普地尔，临床上常用于治疗室上性心动过速[26-27]。② Cav1.2和Cav1.3通道介导的ICaL阻滞剂。该类药物作用方式与非选择性膜表面Ca2+通道阻滞剂类似，主要代表为维拉帕米和地尔硫卓，临床上常用于治疗无结构性心脏病的室性及室上性心动过速[16,28]。③ Cav3.1通道介导的ICaT阻滞剂。该类药物可抑制窦房结细胞起搏频率，延长希氏束4期复极时间，目前尚无临床可用药物。Ⅳb类药物为细胞内Ca2+通道阻滞剂，包括2类药物：① 肌浆网RyR2 Ca2+通道阻滞剂，可抑制肌浆网Ca2+释放，主要代表为普罗帕酮和氟卡尼，临床上主要用于儿茶酚胺敏感性多形性室速的治疗[29-30]。② IP3R Ca2+通道阻滞剂，可抑制心房细胞肌浆网Ca2+释放，目前尚无临床可用药物。Ⅳc类药物为肌浆网Ca2+ATP酶激动剂，可提高Ca2+ATP酶的活性与肌浆网中Ca2+浓度。Ⅳd类AAD为膜表面离子交换抑制剂，可减少Na+-Ca2+交换。Ⅳe类药物为磷酸激酶和磷酸化酶抑制剂，可改变胞质内Ca2+处理蛋白磷酸化水平进而调节细胞内Ca2+信号。目前，Ⅳc、Ⅳd以及Ⅳe类均无临床获批药物[27,31]。

2.6 Ⅴ类：机械敏感性通道抑制剂

Ⅴ类AAD主要为瞬时受体电位C亚族通道(TRPC3/TRPC6)阻滞剂，可调节细胞内Ca2+信号传导。心肌中的机械敏感性通道(MSC)主要是指瞬时受体电位C亚族通道(TRPC)，TRPC为选择性阳离子通道，主要渗透Ca2+。TRPC包含多个亚型，其中TRPC3/TRPC6在心房肌、心室肌成纤维细胞中均有表达，通过调控的Ca2+内流与释放，激活多种Ca2+依赖的蛋白激酶，使细胞外信号调节激酶磷酸化，进一步导致心肌纤维化，诱发心律失常甚至造成心力衰竭。因此，阻断此信号传导过程可发挥逆转心肌重塑的作用及潜在的抗心律失常作用。目前，该类药物如氨茴酸等尚处于研发中[32-33]。

2.7 Ⅵ类：缝隙连接通道阻滞剂

Ⅵ类AAD为缝隙连接蛋白Cx(Cx40、Cx43以及Cx45)阻滞剂，可抑制细胞间偶联及动作电位传导。心肌细胞间缝隙连接的主要功能是在细胞间起代谢偶联与电偶联作用，是维持心肌细胞电生理活动的基础，同时也与心房颤动密切相关。不同Cx亚型在心脏中分布不同：Cx40主要分布在心房、房室结以及心室内传导系统；Cx43主要表达于心房、心室以及远端传导系统；Cx45分布在窦房结、房室结以及传导束[34-35]。目前，甘珀酸作为Cx阻滞剂尚处于研发之中，可能的抗心律失常机制为减慢心房、房室结、房室旁路及心室的传导。

2.8 Ⅶ类：上游靶向调节剂

Ⅶ类AAD主要为ACEI、ARB、ω-3脂肪酸以及他汀类药物。这些药物已经广泛应用于高血压、冠心病及心力衰竭的治疗，且有大量的循证医学证据。心肌纤维化多伴随心肌离子通道表达及功能的异常，即由结构重构引起电重构，进一步诱发瘢痕相关室速、心房颤动等心律失常。Ⅶ类AAD通过改善心房或心室的结构重构与电重构，作为心律失常的上游治疗药物，发挥潜在抗心律失常作用。

3 总结

上述分类方法是对Miles Vaughan Williams经典AAD分类的重要更新和补充，是一种现代化的系统性的详细分类。它保留经典AAD分类简单易行的特征，在原有基础上对4大类传统AAD进行了扩充，同时纳入诸多具有潜在抗心律失常作用的新药物，增加了0类(HCN通道阻滞剂)，Ⅴ类(机械敏感通道抑制剂)，Ⅵ类(缝隙连接通道阻滞剂)及Ⅶ类(上游靶向调节剂如ACEI、ARB、沙库巴曲/缬沙坦钠、ω-3脂肪酸以及他汀类药物)等新类型。该分类涵盖了目前已知的所有主要抗心律失常机制，同时细化了AAD作用靶点，对抗心律失常与致心律失常作用进行深度分析并加以区别。

AAD的新分类能使临床医师更深入理解AAD的电生理作用及抗心律失常机制，进而做出更好的临床决策，为AAD的合理应用及心律失常的临床诊治提供更多帮助，同时有助于未来新型抗心律失常药物的发展，是AAD研究与应用的新的里程碑。