一例曲霉菌感染致重症肺炎患者的抗感染治疗病例分析

曹文婷，刘青兰，曹文娟

（1.青海省心脑血管病专科医院 药剂科，青海 西宁 810001；2.青海省红十字医院 乳腺外科，青海 西宁 810000）

病例 患者，男，44岁，主诉因一周前受凉后出现寒战、高热（未测体温），咳嗽、咳痰伴呼吸困难，为少许白色粘痰。于县医院住院治疗，期间仍有反复高热、寒战（体温不详），当地医院予以柴胡、地塞米松、阿莫西林克拉维酸等对症治疗（具体剂量不详）。现患者呼吸困难较前加重，入院进一步治疗。入院查体：患者神志清，精神差，经皮血氧饱和度46%，血压104/81mmHg,心率101次/min，颜面部皮肤轻度水肿，口唇黏膜及四肢末梢重度紫绀，双肺呼吸音粗，双肺可闻及散在湿 音。辅助检查：尿素氮10.89mmol/L，肌酐52μmoL/L。降钙素原（_PCT）0.166ng/mL；C- 反应蛋白（全程）1.379mg/dL。入院血气分析示：pH 7.48；PCO231mmHg；PO244mmHg；Lac 2.3 mmol/L；HCO3-23.1mmol/L；BE 0.3mmol/L；SO283%。胸部CT 结果示：双肺弥漫性渗出病灶，右肺下叶实变。患者既往有反复双侧膝关节疼痛20余年，自觉示类风湿性关节炎，未就医确诊。出生并生长于青海籍，有兽药工作10 余年，长期牛羊犬密切接触史。入院诊断及治疗：重症肺炎、ARDS、Ⅰ型呼吸衰竭、心功能Ⅲ级。治疗上给予无创呼吸机辅助通气，抗病毒，抗感染，舒张支气管，化痰等，见表1。

入院后患者呼吸困难明显，严重低氧血症，口唇黏膜重度紫绀。考虑患者已有院外抗生素使用史，初始选择盐酸莫西沙星氯化钠注射液0.4g qd ivgtt 抗感染治疗。同时予以注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mg q12h ivgtt 抗炎治疗。入院第4d，患者诉胸闷气短乏力较前缓解，检查结果示：痰培养及痰结核杆菌、真菌G、GM 试验均阴性。PCT恢复正常，说明初始抗感染治疗有效。继续莫西沙星抗感染治疗，糖皮质激素逐渐减量40mg qd ivgtt。患者免疫相关检查结果可见异常，经风湿血液科医师会诊，诊断类风湿性关节炎。入院第六天，患者诉病情反复，咳嗽咳痰较前加重，偶有少许黄色粘痰。复查胸部X射线：双肺炎症，肺部病灶未见明显吸收。白细胞计数（WBC）12.02×109/L，中性粒细胞百分比（NEU%）86%。氧饱（无创呼吸机辅助通气情况下）82%。呼吸：34次/min。追问患者既往用药史，诉入院前因双下肢膝关节疼痛自购服用粉末状药物（无药物名称、成分不详）。医师与临床药师分析，不排除激素可能，故入院后甲泼尼龙琥珀酸钠抗炎治疗效果不佳。现调整激素剂量：80mg ivgtt（早上）40mg ivgtt（下午）。入院第9d，呼吸：34次/min，氧饱（无创呼吸机辅助通气情况下）84%。复查胸部X射线示：右肺炎症较前进展，左肺炎症基本同前。经验性给予注射用伏立康唑400mg q12h ivgtt（首剂加倍），之后注射用伏立康唑200mg q12h ivgtt。同时停用莫西沙星，加用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠3g q12h ivgtt。糖皮质激素降阶梯治疗。入院第14d，患者诉胸闷气短乏力较前明显缓解。氧饱（无创呼吸机辅助通气情况下）89%。回归床旁气管镜肺泡灌洗液（BALF）细胞病理结果示：真菌GM 试验：半乳甘露聚糖抗原＞5ug/L；现提示患者曲霉菌感染证据明确。停用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠，继续伏立康唑片200mg q12h口服序贯抗抗曲霉菌感染。入院第18d，患者症状较前明显改善，出院。

表1 临床抗感染治疗药物及过程

讨 论 一、初始抗感染治疗合理性分析 以《中国急诊重症肺炎临床实践专家共识》为依据，留取病原学检测标本后，重症肺炎患者应立即给予恰当的经验性初始抗菌药物治疗。根据临床和流行病学基础，抗菌药物方案应尽量覆盖可能的致病菌[2]。因此在未能明确所致重症肺炎的病原菌情况下，可推荐使用广谱抗菌药物进行初始经验治疗。故医师经验性予以盐酸莫西沙星氯化钠注射液。因莫西沙星化学结构是在三代喹诺酮类结构基础上又增加了C-8 位甲氧基[3]，增强了其对革兰阳性菌和厌氧菌杀灭作用。同时其具有良好的药代动力学特性，药效持续时间长、组织穿透力强，用药后可快速、广泛分布于体液和组织中，在肺泡巨噬细胞、支气管黏膜及分泌物中均具有较高的浓度，提高了抗菌效果[4]。研究表明，莫西沙星的杀菌速度快于早期喹诺酮类药物，并且较其他抗菌药(如头孢呋辛、克拉霉素等)，在2 h 内可将99.9%的肺炎链球菌(包括青霉素耐药菌株)杀灭，而在6 h 内可将99.99%的细菌杀灭[4]。故初始经验性抗感染治疗用药合理。

二、抗曲霉菌感染治疗合理性分析 患者因HCAP 入院，治疗一周效果不佳，结合患者既往兽药职业史、长期动物接触史，合并自身免疫功能异常，且既往无呼吸系统基础疾病史，但短期内病情进展快，病情重，考虑患者混合感染，不排除真菌感染，故23日在血液GM 阴性结果下，经验性给予注射用伏立康唑20mg qd ivgtt，治疗两天后患者症状明显好转。28日BALF 真菌检测GM试验阳性。提示患者曲霉菌感染明确，说明早期真菌感染呼吸道标本的病原学检查（肺泡灌洗液）较常规血清学抗原检查更为灵敏。根据《中国急诊重症肺炎临床实践专家共识》半乳甘露聚糖抗原（GM）对侵袭性曲霉菌感染的诊断有重要参考价值[2]。血液标本GM 实验（ELISA)连续两次吸光度指数（GM I）值＞0.8，或单次GM I 值＞1.5 具有参照意义。曲霉菌属于无性繁殖的丝状真菌，它们对生长环境的要求不高,能在6～55℃以及相对低湿度的环境中生长，产生大量的孢子，并可通过空气传播进行大范围的扩散，主要感染免疫受损人群。近年来中国侵袭性曲霉菌病（IA）的发病率、耐药率不断上升，死亡率极高（39%～100%），且早期诊断及有效治疗均较困难。既往我国指南将伊曲康唑作为IA 的首选治疗药物，但是越来越多的国内外研究表明伏立康唑相比两性霉素B 和伊曲康唑可更加明显降低死亡率。2016年更新的美国感染病学会临床实用指南推荐伏立康唑为IA 的首选治疗药物，两性霉素B、卡泊芬净、伊曲康唑等作为备选，另外卡泊芬净推荐用于危重患者的治疗，必要时联合用药以及结合手术治疗[5]。见图1，伏立康唑作用机制所示，伏立康唑作用靶点不在细胞膜，而在细胞内麦角固醇合成路径上的14-α- 固醇去甲基酶，而人体内不含14-α- 固醇去甲基，因此从抗真菌作用机制上说是相对安全的。

患者在入院后应用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40～80mg 抗炎治疗。说明书中未提及甲泼尼龙对于伏立康唑的血药浓度有影响，但有研究证实糖皮质激素均会对伏立康唑的代谢产生影响，其中联合使用甲泼尼龙和地塞米松对于伏立康唑血药浓度的影响较大而泼尼松或泼尼松龙的影响相对较小。分析原因：伏立康唑具有高度可变的非线性药物动力学，主要通过CYP2C19、CYP3A4 和CYP2C9 进行代谢，同时它也是这三种酶的抑制剂。当它与CYP450 的诱导剂或者抑制剂合用时，其血药浓度会受到影响。此外，体外实验证实糖皮质激素对于CYP2C19 有诱导作用，而大剂量应用糖皮质激素时，其对于CYP3A4 也有诱导作用，从而加速伏立康唑的代谢。因此，糖皮质激素与伏立康唑的药物相互作用可能是通过诱导CYP2C19（或CYP3A4）这一机制来发生的[6]。因此，对于需要联合使用糖皮质激素治疗的患者应优先选用泼尼松或泼尼松龙。

小 结 重症肺炎属于临床危重症，其起病急，进展快，严重者危及患者生命安全，近年来重症肺炎的发生率呈现明显升高趋势。针对重症肺炎的临床症状，给予有效的治疗，提高患者的生活质量和效率，抗感染是关键。临床药师应关注患者服药方法、合并用药相互作用、药物代谢基因等对伏立康唑血药浓度及疗效的影响[7]，对患者用药疗效进行原因分析并给药用药方案调整建议。