单胎妊娠中新鲜胚胎移植妊娠与自然妊娠的围产期并发症及新生儿出生结局比较

黄丽棉，李柳铭，张昭

(1.广西百色市人民医院，百色 533000；2.广西医科大学第一附属医院，南宁 530000；3.广西医科大学，南宁 530000)

体外受精-胚胎移植(IVF-ET)技术已逐渐成为治疗不孕不育患者的重要手段[1]，但是该技术给不孕不育家庭解决生育难题的同时，也会带来一定的隐患。Cavoretto等[2]认为体外受精/卵胞浆内单精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)后单胎妊娠的早产、围产期死亡率、妊娠期高血压疾病等风险高于自然妊娠；但Vasario等[3]却提出不同观点，指出IVF/ICSI-ET组与自然妊娠组之间母亲的围产期并发症发病率相似，且新生儿出生体重及畸形率未观察到显著差异。IVF/ICSI-ET术后的母儿结局及安全性尚存在争议[4-5]。IVF/ICSI-ET技术对母体及子代安全性的影响也逐渐成为了当今生殖医学领域所关注的焦点之一。围产期主要并发症及新生儿不良出生结局的发生，给社会带来严重的经济负担，以及给患者的家庭带来不良影响，因此，生殖领域的学者在关注如何提高妊娠率的同时，也不能忽略IVF/ICSI-ET技术对母体及子代安全性的影响[6]。我们采取回顾性分析的方式，比较单胎妊娠中新鲜胚胎移植妊娠与自然妊娠孕产妇围产期主要并发症及新生儿出生结局的差异，旨在为预防和减少IVF-ET术后母儿不良结局提供理论依据和数据支持。

一、资料与方法

1.研究对象：2011年1月至2019年11月在百色市人民医院产科分娩的单胎妊娠孕产妇。排除有不良孕产史及多囊卵巢综合征或子宫异常(如苗勒氏管异常、子宫腺肌病、粘膜下肌瘤、宫腔粘连、疤痕子宫)的妇女、有与不良妊娠结局相关的慢性疾病(如高血压、心功能异常的心脏病、糖尿病、肝功能障碍、肾病或肾功能异常、严重贫血，有深静脉血栓形成、肺栓塞或脑血管意外史)的妇女。

共纳入符合标准的单胎妊娠孕产妇588例。其中，新鲜胚胎移植妊娠(含IVF-ET及ICSI-ET助孕)的孕产妇106例(鲜胚移植组)；并按年龄相近、受孕时间相近、地区相似的原则选取同期在同科室分娩的自然妊娠妇女482例(自然妊娠组)。

2.研究方法及观察指标：收集入选孕产妇及其子代的出生信息，包括个人基本情况、围产期主要并发症及新生儿出生结局的情况，并比较组间的差异。

围产期(妊娠第28周到出生后1周以内)主要并发症包括早产、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、前置胎盘、胎膜早破、产后出血、妊娠期胆汁淤积综合征；新生儿出生结局包括新生儿窒息、新生儿畸形、新生儿肺炎、小于胎龄儿、低出生体重儿、死胎。观察指标及诊断依据均参照第八版《妇产科学》[7]。

二、结果

1.一般临床资料：鲜胚移植组与自然妊娠组比较，母亲年龄、体质量指数(BMI)差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

2.围产期并发症：鲜胚移植组妊娠期高血压疾病发病率显著高于自然妊娠组(7.5% vs. 1.9%，P<0.05)，其中囊胚移植亚组显著高于自然妊娠组(14.8% vs. 1.9%，P<0.05)，而卵裂胚移植亚组与自然妊娠组无统计学差异(P>0.05)。组间其他并发症如妊娠期糖尿病、妊娠期肝内胆汁淤积症、前置胎盘、胎膜早破、产后出血的发生率均无统计学差异(P>0.05)。鲜胚移植组中卵裂胚与囊胚移植亚组比较，围产期并发症均无统计学差异(P>0.05)(表1)。

3.新生儿出生结局：鲜胚移植组(及其亚组)与自然妊娠组比较，各种新生儿出生结局均无统计学差异(P>0.05)(表2)。

表1 鲜胚移植组与自然妊娠组围产期并发症比较[(-±s)，n(%)]

表2 鲜胚移植组与自然妊娠组新生儿出生结局比较[(-±s)，n(%)]

三、讨论

目前随着辅助生殖技术的发展，IVF-ET成功率已突破50%。但IVF-ET与其他医疗干预措施一样，存在一定的潜在医疗风险。行IVF-ET时，须考虑促排卵、取卵等卵巢刺激可能会引起孕产妇妊娠相关并发症，以及受精卵体外培养可能导致胎儿畸形的风险[8]。

本研究中，鲜胚移植组妊娠期高血压疾病的发生率显著高于自然妊娠组(7.5% vs. 1.9%，P<0.05)，与Cavoretto等[2]研究结论一致。进一步按移植胚胎类型分析发现，囊胚移植亚组妊娠期高血压疾病发病率显著高于自然妊娠组(14.8% vs. 1.9%，P<0.05)，但在卵裂胚移植亚组并没有观察到此差异(5.1% vs. 1.9%，P>0.05)。可见，本研究中新鲜胚胎移植妊娠期高血压疾病发病率显著高于自然妊娠的结果主要归功于囊胚移植亚组发病率的升高。Fernando等[9]对囊胚移植妊娠与卵裂期胚胎移植妊娠中的单胎妊娠进行研究，比较两者的围产期及新生儿结局并做多因素回归分析，结果提示囊胚移植妊娠组的先兆子痫和早产的比值比略有增加。

妊娠期高血压疾病，尤其是重度子痫前期，严重威胁孕妇及胎儿的生命健康，目前病因和机制尚未明确。在本研究中，新鲜胚胎移植妊娠期高血压疾病高于自然妊娠，分析其原因可能是：

首先，IVF过程应用促排卵药物，如在诱发排卵时一般使用大量的HCG，HCG可激活体内肾素-血管紧张素-醛固酮系统，而该系统与妊娠期高血压疾病的发生密切相关[10]，且Ando等[11]研究认为控制性促排卵(COH)过程中应用血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体阻断剂可在一定程度上控制COH引起的RAAS系统紊乱。

其次，IVF孕妇须承受更多的社会和家庭压力，精神紧张亦诱发妊娠期高血压疾病的风险[12]。Sazonova等[13]纳入了2002～2006年在瑞典接受IVF-ET治疗出生的新生儿(共13 544例)，并与同期自然受孕出生的新生儿(共587 009例)进行了对比，研究表明IVF-ET组产科并发症如妊娠期高血压疾病、前置胎盘、胎盘早剥较自然受孕组高，并指出这些产科并发症发生率增加的原因可能与促排卵过程中卵巢刺激引起机体内分泌高雌激素，进而影响子宫内膜功能欠佳，导致影响胎盘的生成有关。由此可见，IVF-ET妊娠的妇女应较自然妊娠者受到更规范的人文关怀及精神心理疏导。

再次，IVF的过程(特别是卵巢刺激方案)可能会在妊娠初期诱发激素环境的改变(例如雌激素、孕酮、肾素、胰岛素生长因子升高)，这些异常的改变均可能会影响血管生成。近些年来内皮细胞损伤、血管生成抑制和血管间炎症在子痫前期发病机制中的作用越来越被重视。胎盘生长因子(PLGF) 、可溶性血管内皮生长因子受体(sFlt-1)的异常表达是近些年来研究较多的发病机制。PLGF可导致母体对胎儿免疫耐受紊乱，造成滋养细胞浸润能力受到抑制、胎盘血管网络重铸受阻。胎盘滋养细胞分泌的基质金属蛋白酶可能影响滋养细胞侵袭能力致胎盘浅着床，从而引起妊娠期高血压的发生[14]。sFlt-1损伤血管内皮细胞，导致子宫内膜细胞及其它血管的收缩，胎盘组织缺血缺氧，进而引起人体内各种细胞因子失调，释放大量的活性细胞因子，从而加重妊娠期高血压病情[15]。美国的一项回顾性队列研究中通过对2 392例单胎妊娠在妊娠过程中的四个时间点监测PLGF和sFlt-1发现，与自然怀孕相比，IVF助孕组在整个妊娠过程的多个时间点均显示出较高的抗血管生成的证据(即sFlt-1升高和PLGF降低)，从而导致妊娠期高血压疾病的发生[16]。子痫前期迄今仍缺乏有效的治疗手段，只能适时终止妊娠，鉴于sFlt-1、PLGF以及两者的比值在妊娠期高血压疾病中体现的鉴别诊断意义及其对子痫前期有一定的预测价值，建议高危孕妇在妊娠期严密监测血压，结合血清学标志物水平，尤其是以sFlt-1和PLGF等为代表的血管生成因子类标志物，积极进行产科干预，能最大限度的减少母胎并发症的发生，改善母婴结局，进一步保障孕(产)妇的健康。

综上所述，单胎妊娠中，IVF/ICSI-ET妊娠容易导致妊娠期高血压疾病发生率升高，但本研究中鲜胚移植组及自然受孕组例数存在一定差距，并不能排除样本量对结果造成的影响；同时，本研究数据也仅截止至新生儿出生时。尚需纳入更多的新鲜胚胎组数据进行比较，并且进行更长时期的观察。本研究仅是对我院产科长达8年的数据观察所得，如果未来可以在多家医院做多中心、大样本分析，可进一步增强该结果的可信度。同时助孕患者本身患有不孕疾病及接受不孕治疗可能是导致不良结局发生的始动因素，本研究没有评估入选病患的一般情况对围产结局的影响，比如孕前是否饮酒、吸烟、孕产次等。因此在今后的研究中，我们将扩大样本量，扩展中心数，进行多中心、大样本的分析，进一步研究IVF/ICSI-ET助孕技术对母儿结局的不良影响，为预防其不良结局的发生提供理论依据。