经皮冠状动脉介入术后降阶治疗急性冠脉综合征患者预后的meta分析

黄书建，刘阳阳，杨海波

(郑州大学第一附属医院 心内科，河南 郑州 450000)

冠心病是危害人类健康的主要疾病，而急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠心病中情况较为紧急与严重的疾病。近年来随着经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)技术的开展与成熟，ACS的预后较之前明显改善[1]。PCI后双联抗血小板治疗已成为临床常规操作，较为常用的是替格瑞洛加阿司匹林或氯吡格雷加阿司匹林[2]。较多研究已表明，与氯吡格雷比较，替格瑞洛更有利于降低主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的发生率[3-4]。但是临床上有很多患者对替格瑞洛不耐受，易发生较严重的出血事件，同时考虑到经济因素，PCI后的降阶治疗受到关注，即对较严重的血管病变患者进行PCI后给予其替格瑞洛加阿司匹林治疗，之后转变为氯吡格雷加阿司匹林[5-6]。然而关于降阶治疗的预后、出血事件、MACE的研究较少。本研究对3项包含1 160例患者的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)进行meta分析，探讨PCI后降阶治疗ACS患者的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略使用计算机检索Pubmed、Embase、Cochrane Library、CNKI数据库的相关文献，检索词汇采用主题词和题目或摘要相结合的方式。中文检索式为(关键词：氯吡格雷)AND(关键词：替格瑞洛)。英文检索式为“ticagrelor”[MeSH Terms] AND“clopidogrel”[MeSH Terms] AND“Randomized Controlled Trial”[ptyp]或者“clopidogrel”[Title/Abstract] AND“ticagrelor”[Title/Abstract] AND“Randomized Controlled Trial”[ptyp]。

1.2 纳入与排除标准(1)纳入标准：①文献发表时间为2000年1月至2020年1月；②临床RCT；③接受PCI治疗的ACS患者被分为转化组(接受由替格瑞洛加阿司匹林变成氯吡格雷加阿司匹林的治疗，即降阶治疗)和非转化组(一直接受替格瑞洛加阿司匹林的治疗，即非降阶治疗)；④结局指标包括出血事件、MACE(心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中)。(2)排除标准：①非中、英文文献；②非RCT；③无法获得全文的文献；④失访率大于20%的文献；⑤研究中常规使用除阿司匹林和替格瑞洛、氯吡格雷以外的抗血小板药物。

1.3 文献筛选、资料提取和偏倚风险评估2个研究者独立对检索到的文献的标题、摘要及全文等进行评估，决定是否最终纳入到本研究中，如在此过程中存在分歧，则由第3位研究者进行评估决定。从筛选的文章中提取以下内容：文章标题、第一作者、发表地区及时间，两组研究对象的年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)及用药等基线情况，总出血事件，出血学术研究会出血标准2～5型出血事件、MACE发生率，缺乏的资料则通过邮箱联系作者进行补充。2016年6月由美国、欧洲的学术研究组织及美国食品药品监督管理局和医疗设备厂商联合组成的出血学术研究会综合以往的研究数据，提出了心血管临床研究中出血的标准定义[7]。采用Cohrance手册5.1.0针对RCT的偏倚风险评价工具评价所纳入的研究偏倚风险，主要考察以下方面：随机队列的产生、研究中盲法的使用、研究结果的完整性、样本量计算和随访过程中失访率大小。

1.4 统计学方法采用Revman 5.3软件进行meta分析。计数资料以比值比(ratio ratio，OR)为效应指标，计量资料以均数差(mean difference，MD)为效应指标，各效应值均给出其点估计值和95%置信区间(confidence interval，CI)。在纳入分析的研究中，若P>0.1且I2<50%，表示无异质性，使用固定效应模式，反之P<0.1，I2>50%，表示存在异质性，使用随机效应模型。如果临床或方法上存在异质性，使用亚组分析或敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果初检得到2 379篇文献，其中中文1 078篇，英文1 301篇，经阅读题目及摘要后剔除动物实验、不相干研究、非降阶治疗的单纯替格瑞洛与氯吡格雷疗效对比的研究及重复文献共2 376篇，最终将3篇RCT[5,8-9]文献纳入研究，按字母和发表年份将文献名称分别命名为TOPIC2017[5]、ST2018[8]、EST2018[9]。

2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价共纳入包括1 160例患者的3项RCT研究，其中转化组612例和非转化组548例。TOPIC2017[5]、ST2018[8]、EST2018[9]中的随访时间分别为12个月、12个月、出院后30 d。TOPIC2017[5]中转化组患者双联抗血小板用药治疗后1个月开始接受降阶治疗。ST2018[8]中转化组患者平均双联抗血小板用药治疗后44.5 d开始接受降阶治疗。EST2018[9]中转化组患者出院前开始接受降阶治疗。基本特征见表1，偏倚分析评价见表2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的偏倚风险评价

2.3 meta分析结果

2.3.1出血事件发生率 共纳入2个研究。固定效应模型meta分析结果显示转化组总出血事件发生率较非转化组低(OR=0.359，95% CI：0.246～0.524，P<0.01)。见图1。

2.3.2出血学术研究会出血标准2～5型出血事件的发生率 共纳入2个研究。固定效应模型meta分析结果显示，转化组出血学术研究会出血标准2～5型出血事件的发生率较非转化组低(OR=0.268，95% CI：0.148～0.485，P<0.01)。见图2。

图1 总出血事件发生率的meta分析

图2 出血学术研究会出血标准2～5型出血事件发生率的meta分析

2.3.3MACE发生率 共纳入3个研究。固定效应模型meta分析结果显示，转化组MACE发生率与非转化组比较，差异无统计学意义(OR=0.808，95% CI：0.339～1.924，P>0.01)。见图3。

图3 MACE发生率的meta分析

3 讨论

随着PCI术的普及，双联抗血小板治疗已经成为PCI术后的临床常规治疗措施[2]。然而服用替格瑞洛后的出血事件在临床上常常发生，对比较严重的左主干等冠脉病变患者进行PCI后常常需要使用替格瑞洛加阿司匹林联合抗血小板治疗一段时间。替格瑞洛作为一种新型的口服抗血小板药物，能够可逆性阻断血小板P2Y12受体，与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更迅速[10-11]。研究表明，替格瑞洛在PCI术后的抗血小板作用明显优于氯吡格雷[12]，并且不增加严重出血事件[13]。作为新型口服P2Y12受体抑制剂，替格瑞洛有着更强、更快的抗血小板作用[14]。但是部分患者对替格瑞洛很敏感，易出现一些不能耐受的副作用，加上受经济能力的限制，临床上常常出现由替格瑞洛转变成氯吡格雷的降阶治疗方案。

在过去的20 a中，在ACS和接受PCI治疗的患者中，氯吡格雷和替格瑞洛是主要的抗血小板药物。然而越来越多的证据表明，由于缺乏CYP4502C19基因功能或者基因功能不良，部分患者会产生氯吡格雷抵抗，而替格瑞洛对ACS的治疗效果优于氯吡格雷，主要体现为反复性缺血事件发生率的降低[13]。研究显示，最主要的缺血事件发生在ACS的早期阶段[5]。在ACS患者接受PCI治疗后的第1个月内，替格瑞洛的使用可显著降低缺血终点事件(血管原因性死亡、心肌梗死、卒中)的发生率[13]。相较于氯吡格雷，替格瑞洛和出血并发症发生率升高有关。有研究显示，替格瑞洛导致了非冠状动脉旁路移植术相关主要出血事件发生率的升高[13]。在本研究中，ACS患者PCI术后双联抗血小板降阶治疗的主要临床益处是出血事件发生率的降低，这与既往研究结果[5]一致。相比于阿司匹林联合替格瑞洛，采用阿司匹林联合氯吡格雷治疗后所有出血事件，包括出血学术研究会出血标准2～5型出血事件的发生率均明显降低。出血是PCI术后双联抗血小板治疗的主要非心源性并发症，影响着患者的预后[15]。因此，在关注缺血事件的同时，需同等重视出血事件。由于GP2b3a拮抗剂使用的减少，围手术期出血事件的发生率已经大大降低[16]。PCI术后1个月将新型P2Y12受体阻滞剂如替格瑞洛转变为氯吡格雷，是一个有益的策略，它能在降低出血事件发生率的同时不升高缺血事件的发生率[5]。由于资料有限，本研究暂时不能探讨出开始降阶治疗的最佳时机，但Cuisset等[5]指出的PCI术后1个月开始降阶治疗有一定的参考价值，需要进一步的试验和研究去探讨最佳时机。

从替格瑞洛到氯吡格雷的降阶治疗和血小板反应性的显著增加有关，这可能和PCI术后早期缺血时期有关[17]。PCI术后从替格瑞洛转变成氯吡格雷会导致血小板活性的反弹[18]。短期药效学改变和短期心血管事件风险增加有关[9]。然而，在血小板活性调整之后，从替格瑞洛转变成氯吡格雷与心血管结局无明显关系，这表明从替格瑞洛转变成氯吡格雷之后的血小板活性增加，可能介导了降阶治疗过程中的短期心血管事件[9]。Cuisset等[5]研究中，在患者PCI术后1个月开始降阶治疗，避开了敏感的早期缺血时间，在降低出血事件发生率的同时并没有升高缺血事件的发生率。这提示不能过早开始降阶治疗，否则可能会因缺血事件发生率的升高而导致降阶治疗的失败。在患者出院后，保证患者按医嘱服药将是一个巨大的挑战。高达30%的患者在出院1个月内至少有1种药物没有连续按医嘱服用[19]。然而，多数研究并没有特别关注这一点，这将使研究的真实性和可信性受到影响。本研究纳入了3项RCT，结果显示接受PCI治疗后的ACS患者口服抗血小板药物由替格瑞洛转变成氯吡格雷，不仅能减少出血事件的发生，也不增加MACE，这为降阶治疗提供了数据支持。本文存在以下不足：纳入文献数量较少，纳入患者例数较少；各研究人群基线不同，可能存在差异；随访时间太短，且各研究中由替格瑞洛转变成氯吡格雷的时间不一致。故本研究结论需大规模、多中心的研究去论证。