老年射血分数保留的心力衰竭的由来、病理生理及诊断

张海涛 梁伟

心力衰竭(心衰)是各种心脏疾病进展的终末阶段,在中国心衰病人约为450万,发病率为0.7%～0.9%,其中约有40%～70%为射血分数保留的心衰(HFpEF)[1-2]。HFpEF与射血分数降低的心衰(HFrEF)病人同样有着较差的长期预后,且HFpEF病人的住院率及再入院率高、住院时间长等严重影响了病人的生活质量[3]。HFpEF多见于>65岁的老年人,且多合并高血压、糖尿病、冠心病、房颤以及COPD等多种慢性疾病[4-5]。特别是在老年女性中,80%的新发心衰病例为HFpEF[6]。随着人口老龄化加剧及生活习惯的改变,HFpEF患病率不容乐观,HFpEF已经成了真正意义上的老年综合征。有关HFpEF的病理生理及诊断一直是临床研究的热点,更是难点。

1 心衰分类的演变

LVEF可反映左心室收缩功能,当其数值低于正常值并出现相应临床症状时被认为是收缩性心衰,即传统定义的心衰;那么LVEF正常时仍出现心脏充血症状该如何解释?从分子到器官,与正常心脏相比有着显著差异。例如:基因表达存在不同,众多microRNA表达异常;细胞及细胞代谢存在异常,心肌受损、氧化应激增加;反映心肌缺血的标志物水平升高;以及心脏整体纵向应力降低。

1.1 舒张性心衰 最初心衰分为收缩性心衰和舒张性心衰。1982年,Luchi等[7]首次报道了一组左心室收缩功能正常的充血性心衰病人,但直到2001年在ACC/AHA心衰管理指南中被正式称为舒张性心衰(DHF),指具有心衰的症状及体征而LVEF正常,以心肌主动舒张功能异常、顺应性降低即僵硬度增高为特点的临床综合征[8]。

1.2 HFpEF的转变 21世纪初,研究发现许多DHF病人并没有左室肥厚或者心肌纤维化等引起舒张功能障碍的证据,因此最初假设的病理生理学机制可能并不是唯一的机制。实际上DHF病人往往合并收缩功能障碍,且舒张功能异常发生在收缩功能障碍之前[9-10]。此外还提出了心血管耦联受损、神经内分泌系统激活、心脏变时功能不全以及肺动脉高压等机制,因此,舒张性心衰这种叫法过于笼统。2005年,欧洲心衰指南中用LVEF正常 (HFNEF)或LVEF尚保留的心力衰竭 (HFpEF)替代了DHF的提法[11]。

1.3 HFpEF的重新划分 对于LVEF介于40%～49%既往被称为射血分数中间值心衰、临界HFpEF等,被认为是HFrEF与HFpEF之间转换的过渡阶段,然而有调查发现这种中间转化过程并不一定存在,此外这部分病人临床表现、超声心动图、血流动力学、血清标志物特点介于 HFrEF 和 HFpEF 之间[12-13]。2016年更新的ESC指南将心衰分为HFrEF、LVEF中等范围的心衰(HFmrEF)和HFpEF,对HFpEF做了更准确的划分[14]。

1.4 HFpEF的争议 有研究发现在诊断为心衰的5年内39% HFrEF的LVEF会改善为>50%,由此有人提出:既往出现过LVEF下降至≤40%,经过治疗或自行缓解,那么LVEF≥40%或50%的心衰其临床预后与持续性HFpEF相同吗?临床研究发现,射血分数改善型心力衰竭(HFrecEF)是一种特殊类型的心衰[15],与其他型心衰相比,HFrecEF病人具有更好的长期临床预后,这与此前一些研究结果类似[16],β-阻滞剂可能对这类病人有益处。目前尚缺乏有关HFrecEF随机对照研究,一但证实将有助于HFpEF的危险分层及治疗。

2 病理生理

目前认为,HFpEF作为一个综合征涉及多个器官系统,其病理生理机制主要以心肌主动松弛功能障碍及心室僵硬度增加导致的左心室舒张功不全为核心。以下从基因、细胞、组织、器官等四个层面加以阐述。

2.1 基因表达存在改变 早期发现胎儿样基因表达谱与心脏病的发病有关[17],此后在动物模型中发现非编码RNA在转录和翻译水平上调控基因表达,比如microRNAs,并促进mRNA的降解或抑制蛋白质的翻译,参与心衰过程。HFpEF的主动舒张主要是肌浆网回吸收钙离子的结果,参与该过程的关键酶caATP酶 2a受磷蛋白的磷酸化调节[18]。此外,在HFpEF病人的心脏活检中发现心肌收缩、能量供应、重构和纤维化等基因表达下调[19]。

2.2 细胞水平的异常 正常心肌细胞代谢过程主要由脂肪酸氧化及线粒体呼吸链供能。而心衰病人心肌细胞中脂肪酸摄取、β氧化、电子传递链及线粒体氧化功能均明显降低,糖酵解途径增强[20]。HFpEF心肌僵硬性主要由心肌细胞及细胞外基质(CECM)所决定。心肌细胞骨架蛋白-肌联蛋白(titin),通过亚型转换、磷酸化和氧化修饰调控心肌细胞的僵硬程度[21]。HFpEF病人CECM存在改变,正常情况下CECM由3种蛋白组成并稳定存在,各种因素导致胶原蛋白量的增加和类型转化，进而导致心肌纤维化。

2.3 心肌缺血及纤维化 HFpEF病人心肌缺血,纤维化程度明显升高,其BNP、肌钙蛋白(TnI)等心肌缺血的生物标志物水平高于正常人。此外,发现HFpEF病人冠状动脉血流及阻力异常多于无症状对照组,提示冠状动脉微血管功能障碍可能在HFpEF发病过程中发挥作用[22]。Paulus等[23]相继发现HFpEF合并肥胖、糖尿病、高血压等前炎症状态可导致冠状动脉微血管内皮炎症,血管内皮功能受损最终引起微血管密度的降低及血管重构,进一步导致心肌缺血、纤维化以及代偿性心肌肥厚。

2.4 心脏结构及功能改变 HFpEF主要表现为左心室肥厚、左心房增大,心室僵硬可引起肺动脉高压,长期可进一步造成右心室肥厚。HFpEF的LVEF正常,但其收缩功能已存在异常。心肌纤维运动包括纵向和轴向,冠心病、心肌梗死等引起以纵向纤维为主要组成的心内膜下最先发生缺血,导致纵向应力受损,收缩功能异常,轴向功能正常,表现出LVEF不低,但运动时收缩功能储备下降。

3 诊断标准

2016年ESC指南[14]中首次对HFpEF给出了明确的诊断标准,包括：(1)心衰症状和(或)体征;(2) LVEF≥50%;(3) BNP或N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)升高；(4)存在相关结构性心脏病,如果无法确定,则需要行心导管测定左室压力明确。

出现心衰症状和(或)体征(包括呼吸困难、运动耐力减低、下肢水肿、心脏杂音、静脉怒张等)是诊断老年HFpEF的首要条件,但是老年人往往合并多种疾病,因此症状不典型,常与其他疾病混淆,如:COPD、肺栓塞、贫血、缺血性心肌病、心包疾病等。此外老年HFpEF病人左心室大小正常或接近正常,BNP或NT-proBNP往往不高或仅轻度升高,或因非心血管因素升高。尽管HFpEF的诊断比较困难,但是近年来在生物学标记物、超声以及磁共振等检查手段上取得了一些新的进展。

3.1 生物标记物在HFpEF诊断中的价值

3.1.1 BNP:BNP是左心室受到压力或因容量负荷增加导致室壁受到牵张刺激分泌的神经内分泌激素,具有降低心室前后负荷的作用。2016年ESC指南[14]和2018年中国心衰诊治指南[24]中,BNP均被列为用于诊断及鉴别诊断的I,A类指标,并推荐作为病情严重程度及预后的评估[25]。BNP<35 ng/L和(或)NT-proBNP<125 ng/L不仅可作为因呼吸症状疑似心衰者的鉴别,还可排除慢性心衰的可能,但特异度大于敏感度。

3.1.2 半乳糖凝集素-3(Gal-3): Gal-3是一种可溶性半乳糖苷结合蛋白,参与免疫炎性应答和纤维化过程,最终引起组织损伤。压力负荷诱导下巨噬细胞分泌Gal-3,促进磷酸化及信号调节,导致心肌间质纤维化和心脏舒张功能障碍[26]。有研究发现Gal-3水平随HFpEF病人病情加重而升高,当有效治疗半年后Gal-3水平较前明显减少。马伟利等[27]研究也显示Gal-3参与了HFpEF 的发生和发展过程。

3.1.3 人基质裂解素 2(ST-2):ST-2属于白细胞介素受体家族,研究证实,ST-2随心肌细胞受到的压力负荷增加表达亦会增加,并激活心肌凋亡调控因子,心肌成纤维细胞胶原表达促进纤维化,参与心室重构过程，可用于辅助诊断HFpEF。联合测定白细胞介素-33可进一步提高诊断效能。在BNP基础上,联合检测可溶性ST2将有助于降低HFpEF漏诊率[28]。

3.1.4 其他:生长分化因子-15(GDF-15)是转化生长因子-β超家族成员之一,在缺血缺氧及炎症状态下,GDF-15的表达显著高于健康对照组,与NT-proBNP呈正相关[29-30]。对HFpEF的预后评估价值优于BNP[15]。脂联素(APN) 由脂肪细胞合成并被认为是心血管的保护性因子,对心肌细胞的功能与代谢具有重要意义,有实验发现APN可改善HFpEF小鼠的心脏功能[31]。胰岛素样生长因子结合蛋白-7(IGFBP-7),存在于内皮细胞中,参与细胞老化,研究发现,相较正常人,其含量在左室肥厚及心衰病人中明显升高,与舒张功能不全指标呈正相关[32-33]。基质金属蛋白酶 (MMP)-9参与心室重构,与HF严重程度相关。此外还有穿透素 3(PTX3)、成纤维细胞生长因子-21、肽素等新近发现的HFpEF血清学标记物有望在将来被进一步研究。

3.2 相关检查评估心脏舒张功能

3.2.1 超声心动图:HFpEF表现为左室充盈压升高,心导管测量的肺毛细血管楔压(PCWP)被作为诊断的金标准[34]。但由于其操作复杂及有创而未被实际临床中所应用,而超声心动图操作方便，且能间接反映舒张功能,被临床作为评估舒张功能的首选方法。包括：(1)二尖瓣流入道血流探测:经二尖瓣口血流舒张早期峰值速度(E峰)、舒张晚期充盈血流速度(A峰)、舒张早期E波减速时间(DT);既往诸多研究均使用 E/A<1,或 DT时间延长,提示左心室舒张功能不全，但受多种因素的影响,甚至无法测得,如房颤时；(2)多普勒组织成像(TDI)测量二尖瓣瓣环速度:TDI能直接测量心肌本身的运动速度,因不依赖前负荷而被认为是比较理想的检测手段,舒张早期E峰值(E)及二尖瓣环的运动速度(E’)比值检出舒张功能不全的灵敏度明显高于E/A。此外房容积指数(LAVI)、左心室质量指数等均提示左室充盈功能障碍。根据国际最新指南,HFpEF病人充盈压力的评估指标有:平均 E/e′>14、室间隔e′速度<7 cm/s或侧壁e′<10 cm/s、三尖瓣反流速度>2.8 m/s、LAVI>34 mL/m2等,往往单个指标无法明确,需多个指标结合,当满足超过一半以上的上述指标时,被认为舒张功能障碍[14,35]。(3)斑点追踪技术评价心肌运动变形,TDI因受角度依赖性影响使其检测结果失去真实性、准确性。而斑点追踪技术不受心脏整体运动及角度的影响,同时具有较高的时间分辨率,能够准确地反映心脏运动情况。近年已逐渐衍生出二维、三维斑点追踪成像等技术，帮助更准确地反映心肌运动信息。

3.2.2 心脏磁共振:与超声心动图相比,心脏核磁共振具有空间分辨率较高,不受声窗的限制等优点,除了对室壁运动以及质量和容积的测量和对射血分数的评估外,还可对左心室松弛度和僵硬度异常进行评估[36]。在评价心室的特定心肌区域的收缩、舒张功能具有较高的准确性和可重复性。心肌标记运动成像、磁共振波谱成像和弹性成像能更好地了解左心室舒张功能,显示出较大的潜在应用价值[37]。

总之,对于HFpEF的基本认识目前已经发生了质的转变,但是对于发病机制国际上仍没有明确的认识,诊断上主要是排除性的,尚无日常可行的检查能够明确诊断。但是近年来出现了一些新的生物标记物及检查手段有望在未来诊断思路上提供新的方向。