冠心病基因多态性的研究进展

张文婧 王佳贺

CHD又称缺血性心脏病，是指冠状动脉发生粥样硬化或痉挛使其狭窄或阻塞，导致心肌缺血缺氧或梗死的临床综合征，是全世界死亡和致残的主要原因之一[1]，每年可导致1730万人死亡[2]。CHD的发生和发展与多种环境因素相关，分别是社会因素(如老龄化、就业、收入和教育等)、行为因素(如不健康的饮食、饮酒、吸烟、运动量少等)以及代谢因素(如肥胖、DM、高TG、低HDL-C等)[3]。然而越来越多的证据表明，遗传因素对CHD的发生起着至关重要的作用。到目前为止，在全基因组关联分析中，已证实有60多个遗传变异与CHD的易感性增加有关[4]。既往的研究表明，与CHD发生相关的基因主要有对氧磷酶(paraoxonase，PON)基因、细胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)基因、驱动蛋白6(kinesin like protein 6，KIF6)基因、载脂蛋白(Apolipoprotein，Apo)基因、甲羟戊酸激酶(mevalanate kinase，MVK)基因、一氧化氮合酶基因、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)基因等。本文就近年来CHD基因多态性的研究进展作一综述。

1 PON基因多态性

PON1与HDL密切相关，具有抗动脉粥样硬化的作用[5]。PON1基因位于7号染色体q23.1～q22.1区，PON1 Q192R(rs662，即第192位谷氨酰胺替换为精氨酸)是PON1基因编码区的一个基因多态性位点，可导致PON的活性降低，与CHD的发生发展密切相关[6]。一项针对中国人群的Meta分析结果表明，中国人群rs662水平与CHD易感性显著相关；且相较于其他种族，亚洲人群的rs662基因多态性与CHD的发生更为密切[7]。此外，按种族和地理区域分层的分组分析发现，汉族和中国华南地区人群CHD与rs662存在显著的相关性，而华北地区无此相关性。PON1 Q192R基因多态性可能会通过诱导慢性炎症反应，导致动脉粥样硬化发生[8]。此外，一项纳入9篇文献的Meta分析结果显示，在亚洲和高加索人群中，携带R等位基因的T2DM病人更易并发CHD[9]。

此外，PON1 Q192R基因多态性可能对氯吡格雷的生物代谢过程产生重要的影响。Chen等[10]的研究认为,PON1 Q192R变异与中国病人血小板高反应性相关，并增加了病人经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后缺血事件的风险。但是，赵亚子等[11]的Meta分析提示，PON1 Q192R基因多态性与血小板反应性无相关性，且携带Q基因并不是中国病人使用氯吡格雷治疗后发生主要不良心血管事件的危险因素。另一项Meta分析认为，PON1 rs662多态性与CHD的关系可能是由R等位基因引起的氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)异常和脂质水平改变所致。与非携带者相比，R等位基因携带者的ox-LDL、TC、TG以及LDL-C水平较高[12]。

PON2基因第9外显子331位密码子上Ser311→Cys位点存在基因多态性，即PON2(Ser311Cys)。González-Castro等[13]纳入了亚洲、欧洲及美洲的人群进行Meta分析，结果显示，在所有人群中，PON2(Ser311Cys)基因多态性降低了CHD的易感性。与PON1、PON2不同，PON3芳基酯酶活性很低。PON3具有抗动脉粥样硬化的作用，但具体机制仍不确切。

2 CYP2C19基因多态性

CYP2C19是CYP450家族中重要的药物代谢酶。CYP2C19基因位于人类10号染色体q24.1～q24.3区，目前已发现CYP2C19*2和*3是亚洲人群CYP2C19的主要突变位点，其突变频率分别为30%～50%和5%～10%[14]，而其他变异型较少见。CYP2C19*1为野生型等位基因，CYP2C19*2是第5个外显子的681位点发生G→A的碱基突变，CYP2C19*3是第4个外显子的636位点发生G→A的碱基突变，突变产生的终止密码子使得蛋白质合成提前终止，酶的活性降低[15]。CYP2C19基因存在着高度遗传多态性和种族分布差异。目前，关于CYP2C19基因多态性与CHD的研究结果不尽相同。王晓焕等[16]的研究结果表明，CYP2C19 基因多态性可增加云南汉族人群CHD的发生风险。Polonikov等[17]的研究表明，CYP2C19*2多态性与俄罗斯人CHD的发病无关。

CYP2C19基因多态性影响抗PLT药物的反应性，从而影响CHD病人的复发和预后。氯吡格雷是一种前体药物，在肝脏中可由CYP450酶系统产生具有活性代谢产物的PLT聚集抑制剂，尤其是CYP2C19基因所编码的CYP2C19蛋白[18]。广东省佛山地区的一项研究表明[19]，病人CYP2C19*1、*2和*3等位基因的频率分别为63.57%、31.12%和5.31%；CYP2C19快代谢型、中间代谢型、慢代谢型的概率分别为40.9%、45.34%、13.76%，即佛山地区病人有将近60%会存在不同程度的氯吡格雷抵抗现象。李苗苗等[20]的Meta分析表明，我国部分地区CHD病人与CYP2C19基因型之间存在明显的地域和种族差异，中间代谢型及慢代谢型在我国部分地区CHD病人中的概率仍较高，且慢代谢型的发生率为4.29%～25.13%。

张海波等[21]的研究发现，氯吡格雷低反应(clopidogrel low-responsiveness，CLR)组CYP2C19*2位点G/A、A/A基因型频率与A等位基因频率显著高于氯吡格雷正常反应(NCLR)组，G/G基因型与G等位基因频率较NCLR组差异无统计学意义；CLR组CYP2C19*3位点各基因型和等位基因频率较NCLR组差异无统计学意义。该研究结果表明，CYP2C19*2基因突变是CHD病人PCI术后出现CLR的独立危险因素。有研究显示，CYP2C19功能基因缺失病人发生支架内血栓以及不良心血管事件的风险增高[22]。但是这一结论存在争议，CYP2C19*2型和*3型等位基因虽然可以引起CLR，但与病人临床缺血性事件的发生无关[15]。

3 KIF6基因多态性

研究表明，KIF6是介导细胞器、蛋白质复合物和mRNA在细胞内转运的分子之一[23]。KIF6基因第19个外显子处存在rs20455位点(Trp719Arg，精氨酸取代色氨酸)基因多态性。Hamidizadeh等[24]的研究表明，在高加索人群中，该基因多态性与CHD的易感性密切相关。最近的研究表明，rs20455基因多态性可能与CHD的发生无关。此外，王海洋等[25]Meta分析结果表明，在中国人群中，KIF6 rs20455基因多态性与CHD易感性无关。

4 Apo基因多态性

Apo负责脂类的转运过程，其结构和功能的改变常导致血脂代谢异常，而血脂异常已被证实为CHD的独立危险因素。目前研究较多的与CHD易感性相关的基因是ApoA5、ApoB和ApoE基因。

ApoA5基因位于人11号染色体长臂23区(11q23)。目前，针对ApoA5基因多态性的研究主要集中在-1131T>C、56C>G、553G>T等位点[26]。大量研究证明，ApoA5基因多态性与TG水平相关，对CHD的发生有影响，但其具体机制仍待探索[27]。

ApoB可被LDL受体识别，调节脂蛋白代谢，是导致动脉粥样硬化的主要结构蛋白。ApoB基因上的一些多态性位点与CHD的发生发展相关。其中，rs693(XbaI)存在于ApoB基因的第26外显子，由C突变成T，编码的氨基酸仍为苏氨酸[28]。在中国人群中的一项Meta分析表明，该基因多态性与CHD相关，可作为CHD发生的预测因素[29]。但是，一项针对哈萨克族人群的研究表明，ApoB XbaI并不影响脂质的转运，没有发现二者的相关性[30]。

ApoE在清除循环系统中的胆固醇方面起着重要作用，可以减缓动脉粥样硬化的进程。ApoE基因位于人第19号染色体上(19q13.2)，存在3个等位基因ε2、ε3和ε4，在世界范围内单个等位基因的频率分别为8.4%、77.9%和13.7%[31]，可形成ε2/2、ε2/3、ε2/4、ε3/3、ε3/4、ε4/4共计6种基因型，不同基因型的构成比不同。梁爱芬等[32]的研究结果显示，ε3/4基因型所占比例高于ε2/3基因型。Afroze等[33]发现，ApoEε4等位基因增加了LDL和TC的水平，增加了CHD的发病风险。一项针对亚洲人群进行的Meta分析显示，ε4等位基因携带者患CHD的风险比未携带者高出42%，而ε2等位基因与该疾病无显著相关性[34]。张汉文等[35]报道，ε4等位基因携带者患CHD的风险是ε3/3基因型的2.05倍，ε2基因型携带者与患CHD风险无显著关联。然而，一项来自东南亚的研究结果表明，ApoE基因多态性在CHD的发病机制中所起的作用较小[34]。

5 其他基因多态性

MVK基因位于人染色体12q24，编码的蛋白是类异戊二烯和固醇类合成代谢中的关键早期酶，MVK rs2287218基因多态性会引起HDL-C水平的改变[36]。Wang等[37]的研究表明，在中国南方地区汉族人群中，MVK rs2287218基因多态性与CHD的易感性密切相关，携带T等位基因，可使HDL-C水平下降，从而增加CHD的发生率。

VEGF是血管内皮细胞和平滑肌细胞产生的多功能糖蛋白，可作为CHD发生的预测因子。目前关于VEGF基因多态性的研究结果各异，Zhao等[38]的Meta分析纳入了24项研究，共包含6489例CHD病人和5664例对照受试者，结果表明，VEGF rs699947基因多态性与高加索人和亚洲人CHD的易感性显著相关，rs1570360基因多态性与高加索人CHD的易感性显著相关，而rs3025039基因多态性与亚洲人CHD的易感性相关。

此外，研究较多的基因还有血管紧张素Ⅱ受体1基因、血管紧张素转换酶基因、乙醛脱氢酶基因、CRP基因、基质降解素-1基因等。

6 小结与展望

CHD是导致死亡最常见的原因之一，随着基因检测技术的发展，深入探究CHD的相关基因及其多态性对早期筛查、个体化预防、靶向药物治疗等至关重要。目前国内外关于CHD基因多态性的研究结果差异较大，甚至得出相反的结论，可能是由于地区、种族的差异所致。因此，今后仍需要大规模、多中心、前瞻性的临床试验研究来确定基因多态性与CHD之间的关系。