儿童多米诺肝移植的临床疗效分析

徐敏，孟醒初，孙超，覃虹，韩潮，张复波，高伟（天津市第一中心医院儿童器官移植科，天津300192）

肝移植（liver transplantation，LT）是治疗终末期肝病以及某些严重的代谢性疾病的有效方法［1］。随着外科技术的改进和新型免疫抑制剂的使用，患者的预后得到了极大改善，同时也让越来越多的患者可以接受这种治疗方式［2］。然而，器官短缺是限制这一领域发展的重要因素。因而，移植外科专家通过各种策略来增加供体的数量，如开展劈离式肝移植（split liver transplantation，SLT）、活体肝移植（living donor liver transpiantation，LDLT）、多米诺肝移植（domino liver transplantation，DLT），或者使用边缘供肝。DLT 利用1例肝移植受者的肝脏作为另1例患者的移植物，极大地提高了供肝的利用率，使更多需要进行肝移植的患者得到及时的治疗。

DLT 供肝多来源于一些代谢性疾病，如：家族性淀粉样变多发性神经病（familial amyloid polyneuropathy，FAP）、枫糖尿病（maple syrup urine disease，MSUD）、原 发 性 高 草 酸 血 症（primary hyperoxaluria，PH）、Crigler-Najjar 综合征Ⅰ型、家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）、鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症（omithine transcarboxylase deficiency，OTCD）、纤维蛋白原α链淀粉样变性（fibrinogen alpha-chain amyloidosis，FACA）等［1-3］。

本文探讨3例MSUD分别接受脑死亡捐献者（donation after brain death，DBD）供肝肝移植和LDLT 的患者，其病肝作为DLT 供肝分别应用于3例胆道闭锁（biliary atresia，BA）患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料：本研究纳入2018 年12 月— 2019年12月于天津市第一中心医院儿童器官移植科实施的3组多米诺肝移植患者，包括2例活体捐献者（living donor ，LD）及1例脑死亡捐献者、3例MSUD患者及3例DLT 受者。

1.2 手术方式：所有手术术前均经天津市第一中心医院伦理委员会审查通过（2019N169KY）。每一组DLT 供受者手术同期进行。活体供者获取左外叶，DBD获取全肝，根据供肝血管条件决定是否行血管成型。2 例MSUD患者分别接受左外叶LDLT，1例接受DBD全肝供肝移植。DLT 受者切除全部病肝，分别接受MSUD患者病肝的全肝供肝肝移植。

1.3 手术关键步骤：DLT 供肝的获取关键在于既要保留DLT 供者用于重建所需血管，又要保证DLT 受者能顺利进行血管重建。DLT 供者的供体为DBD全肝时，血管分配较为简单，而当其为活体供体部分移植物时，血管离断的位置就非常重要，这种情况下，一般流出道于三支肝静脉处分别离断，门静脉于门静脉主干尽可能靠近肝的位置离断，肝动脉于肝固有动脉处离断。

供肝灌注及修整：使用4℃HTK 器官保存液进行灌注，直至肝静脉流出液体澄清。对胆道及肝动脉进行灌注冲洗，将管腔内胆汁及血液灌洗干净。为保持宽大流出道，需对DLT 供肝肝静脉进行成型，必要时需使用血管移植物进行搭桥。

血管及胆道重建方式的选择：为保证肝静脉足够宽大，接受背驮式肝移植的患者受体侧使用6-0血管线行肝左、中、右静脉成型，并根据血管长度决定是否使用血管移植物搭桥，并使用6-0 血管线与供肝静脉连续缝合。根据受体侧门静脉管径是否＜5 mm，受体侧可采用门静脉主干、左右分支成型或使用血管移植物与供肝门静脉吻合，使用6-0 或者7-0 血管线连续缝合。肝动脉于显微镜下使用9-0 或10-0 血管线行端端间断缝合，根据供肝动脉血管交通情况决定血管吻合的支数。根据供受体胆道条件，选择胆道端端吻合或胆肠Roux-en-Y 吻合。

2 结果

2.1 供受者基本资料：2 例活体供者均为受者的健康亲属，术前评估均未见异常，CT 及MRI评估未见供肝血管及胆道特殊变异，1 例DBD 为2 岁男童，各项化验无特殊异常。供者基本情况见表1。

表1 供者基本资料

3例MSUD患者术前检查显示肝功能及形态正常；DLT 受者包括3例BA 受者。前2 组DLT 供受者均为同血型，1组为血型相容。受者基本情况见表2、表3。

表2 MSUD患者基本资料

表3 DLT 受者基本资料

2.2 MSUD患者术中情况：2例MSUD患者采用活体左外叶供肝进行背驮式肝移植，1例MSUD患者采用经典原位肝移植。移植物重量介于229～400 g，GRBWR介于2.0 0%～3.1 5%。2 例MSUD患者行受体侧肝左、中、右静脉成型。2例MSUD患者行胆道端端吻合，1例行胆肠Roux-en-Y吻合。动脉重建均于台式显微镜进行吻合，其中1例MSUD 患者行2 支动脉重建。患者术中情况见表4。2.3 DLT 受者术中情况：3例DLT 受者均使用MSUD患者病肝行背驮式肝移植。移植物重量介于210～430 g，GRBWR介于3.0 0%～5.3 8%。1例MSUD患者病肝行肝左、中、右静脉成型，1例行肝左、中、右静脉成型后使用冻存静脉血管搭桥，1例行肝上下腔静脉成型。3例DLT 受者均行受体侧肝左、中、右静脉成型。动脉重建均于台式显微镜进行吻合，术中均无血栓形成。胆道重建均采用胆肠Roux-en-Y吻合。DLT 受者术中情况见表5。

2.4 术后管理：所有受者应用他克莫司+激素两联免疫抑制方案。常规应用肝素+华法林序贯抗凝治疗，维持INR 于1.5 ～2.0 之间。术后监测肝功能、凝血功能、他克莫司血药浓度及应用超声监测移植肝血流情况。

2.5 术后并发症及预后：所有活体供者均无并发症，术后均顺利恢复，均于1周内出院。

3例MSUD患者术后2周内肝功能均降至正常范围。其中1例MSUD患者术后1个月后出现门静脉吻合口狭窄，介入下行球囊扩张后好转。1例MSUD患者术后2 周余因出现急性细胞性排斥反应导致转氨酶升高，激素冲击治疗后好转。随访期内，所有MSUD患者及移植物均存活（表6）。

3例DLT 受者术后2 周内胆红素基本降至正常范围，移植肝血流均正常，所有DTL 受者术后均未发生血管及胆道相关并发症。1例DLT 受者术后1周余即出现急性排斥反应，应用激素后好转。1例DLT 受者术后1周出现肺感染，在ICU停留时间较长，经抗感染治疗后好转。随访期内，所有DLT 受者及移植物均存活（表7）。

3 讨论

随着器官移植等待名单人数的增加，供体短缺成为限制移植领域发展的重要因素［4］。为扩大器官供体库，Yacoub等［5］于1980 年首先开展了世界第1例多米诺器官移植——多米诺心脏移植。Furtado 等［6］实施了世界上第1例多米诺肝移植，将FAP 供肝用于肝癌患者。遗传性代谢疾病患者接受肝移植后，由于其病肝的结构和功能完整，因此，该部分患者可通过DLT 成为供者。尽管使用DLT 供肝在一定程度上增加供肝数量，但存在原发病复发的风险。使用FAP、PH、FH等供肝作为DLT 供肝后，受者可在移植术后的早期或者晚期发生原发病［7-8］。也有研究表明，患有遗传代谢疾病如MSUD、蛋白C缺乏症患者的肝脏分别用于非MSUD和非蛋白C缺乏者的DLT 术后，受者未发生原发病［9-11］。其原因可能是由于相应的酶在DLT供肝中缺乏，但DLT 受者的其他器官和组织中并不缺乏，因此DLT 供肝仍能发挥相应的作用［12］。

DLT 供肝获取时无热缺血时间、冷缺血时间短、缩短患者等待时间、减少等待期死亡事件的发生，理论上可在一定程度上减少术后并发症的发生。尽管DLT 有诸多优势，由于手术操作较为复杂，术后存在原发病复发的风险，目前国际上开展DLT仍不多。1998— 2017年多米诺肝移植注册中心报告了来自21个国家/地区66个中心的1 254例病例，其中DLT 接受者的中位年龄为57.1 （0.3 ～73.9 ）岁，原发病包括原发性肝恶性肿瘤（n ＝519）、酒精性肝硬化（n＝238）、乙肝和丙肝继发性肝硬化（n＝214）、二次移植（n ＝66）、转移性肝恶性肿瘤（n ＝29）和其他其他疾病（n＝173）等［6］。DLT 供肝主要来自FAP 患者，其他多米诺供肝包括MSUD、PH、Crigler-Najjar 综合征Ⅰ型、FH、OTCD、FACA 等［6］。

表5 DLT 受者术中情况

表6 MSUD患者术后并发症发生情况及随访情况

表7 DLT 受者术后并发症发生情况及随访情况

MSUD是一种由支链酮酸脱氢酶（branchedchain a-keto acid dehydrogenase，BCKDH）复合物活性严重不足引起的遗传性常染色体隐性代谢疾病［13］。BCKDH复合物的活性降低使支链氨基酸、亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸等对中枢神经系统有毒性作用的物质大量积累，可导致代谢性酸中毒，严重可危及生命［14］。常规治疗包括限制蛋白质摄入、补充必需氨基酸和避免分解代谢状态。由于肝脏产生促BCKDH生成酶约占机体的13%，因此，肝脏移植可以恢复MSUD 患者部分酶的活性，达到治疗MSUD的目的［15］。由于MSUD患者的肝脏无结构及功能的异常，因此可作为DLT 供肝。非MSUD患者的肝外组织中有足够的支链α-酮酸脱氢酶供应，因此可避免在接受MSUD供肝后发生MSUD［1，16］。有研究表明，13例非MSUD受者移植前或移植后，均未检测到MSUD的特定疾病标记物-异亮氨酸，且在随访期内（中位随访时间23个月）正常饮食后没有出现MSUD相关临床表现［16］。可见MSUD 作为DLT 供肝是安全、有效的。

本研究进行了3组DLT，2例MSUD患者实施LDLT，1例实施DBD供肝肝移植，3例胆管闭锁DLT 受者使用MSUD患者病肝实施背驮式肝移植。DLT 手术难点在于DLT 供肝的获取及供受体血管的分配及重建。在实施LDLT 获取左外叶时，需仔细辨认门静脉左支、肝动脉左支以及肝左静脉，且应避免损伤胆道右支。而在获取DLT 供肝时，需注意保护DLT 供者相应的血管，以备行LDLT 时重建，同时需保留病肝相应血管以保证DLT 受者能顺利进行血管重建。另外，由于BA患者肝移植术前均有腹部手术史，手术操作较为困难，出血量相对较多，术中需避免副损伤。

本研究中，仅1例MSUD患者术后1个月后出现门静脉吻合口狭窄，介入下行球囊扩张后好转。所有肝移植受者术后肝功能均恢复良好，2 例术后出现急性细胞性排斥反应导致转氨酶升高，给予激素冲击治疗后均好转。所有BA 受者在DLT 术后胆红素均在2 周内降至正常，超声显示移植血流均正常。受者中随访时间最长为16个月，复查各项指标未见异常，目前尚无DLT 供肝原发病发生的证据。

DLT 在技术上是可行的，其最大的困难在于血管成型及血管重建。既要保留DLT 供者用于重建所需血管，又要保证DLT 受者能顺利进行血管重建。随着血管吻合技术的发展及显微镜的应用，血管成型及重建已不是限制DLT 的技术因素。同时，围术期及术后的合理管理使DLT 取得了良好的临床治疗效果。因此，应用MSUD患者的供肝行DLT 在技术上是可行的，预后良好，在一定程度上扩大了肝移植供体的来源。