经股动脉皮下埋植化疗泵持续动脉化疗与静脉化疗治疗晚期胃癌的临床效果和安全性比较▲

斯 韬 黄 斌 宁雪坚 李鼎峰 黄 萍 周星光 郭 会 阳 柳

(1 广西柳州市中医医院肿瘤科，柳州市 545001，电子邮箱:718789392@qq.com ；2 中国人民解放军总医院第五医学中心南院区骨科，北京市 100039)

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一[1]，预后差，严重威胁人类健康。我国是胃癌高发区，据我国肿瘤登记中心的最新数据，2015 年我国胃癌新发病例约为67.9万例，胃癌死亡病例约为49.8万例，发病人数和死亡人数均居所有恶性肿瘤第2位，仅次于肺癌[2]。在我国的首诊胃癌患者中，晚期胃癌者占比高达80%[3]。虽然有化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等多种方案可供选择[4]，但晚期胃癌患者多伴有局部组织、淋巴结、临近脏器的浸润转移，造成治疗困难和疗效欠佳。化疗仍是晚期胃癌的主要治疗方法之一，且靶向、免疫类药物价格昂贵，化疗药物更为经济、节约医疗资源，更适合目前我国国情。因此，如何提高化疗疗效并延长生存期是目前研究的重点之一。我们采用经股动脉皮下埋植化疗泵持续动脉化疗治疗晚期胃癌，取得了较为满意的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年11月至2018年6月在柳州市中医医院肿瘤科住院的76例晚期胃癌患者，按随机数字表法分为观察组和对照组各38例。治疗期间脱落3例，最终观察组完成37例，对照组完成36例。观察组中男性21例、女性16例；年龄46～71(62.1±7.2)岁；TNM分期Ⅲ期3例、Ⅳa期21例、Ⅳb期10例、术后复发转移3例。对照组中男性23例、女性13例；年龄44～72(60.3±8.5)岁；原发肿瘤-区域淋巴结-远处转移(tumor-node-metastasis, TNM)分期Ⅲ期4例、Ⅳa期22例、Ⅳb期6例、术后复发转移4例。两组患者的性别、年龄、TNM分期比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有患者均对本研究知情同意并签署同意书。

1.2 研究对象选择标准

1.2.1 入组标准：(1)符合《临床肿瘤内科手册》[5]中胃癌的诊断标准；(2)年龄18～75岁；(3)根据中国临床肿瘤学会胃癌治疗指南[6]临床分期为T3-4N1-3M0或TanyNanyM1(局限于腹腔、盆腔的远处转移)，或手术后复发转移，但病灶局限于腹腔、盆腔；(4)医学原因不能手术或拒绝手术，或手术无法根治性切除；(5)预计生存期超过4个月；(6)体力状况评分≤2分；(7)无化疗禁忌证。

1.2.2 排除标准：(1)腹腔、盆腔外转移的患者；(2)妊娠期或哺乳期的妇女；(3)处于发作期的精神病患者或不合作者(指不按规定用药)；(4)有严重的心、肝、肾功能障碍或其他重要脏器功能衰竭者或合并其他器官的肿瘤患者；(5)过敏体质及对本研究药物过敏者；(6)正在参加其他药物临床试验者。

1.2.3 脱落标准：(1)未按规定用药、放弃治疗无法判定疗效、中途退出者；(2)观察期间受到社会的和心理意外因素影响如家庭变故、心理创伤、财产损失等以及身体受到意外伤害而不能继续进行试验者。

1.3 治疗方法 (1)观察组患者经股动脉皮下埋植化疗泵后行动脉化疗。mFOLFOX6方案：于化疗第1天，奥沙利铂(江苏奥赛康药业有限公司，国药准字H20064297) 68 mg/m2动脉泵注2 h，亚叶酸钙(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000584)320 mg/m2动脉泵注2 h，氟尿嘧啶(上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593) 320 mg/m2动脉推注，然后氟尿嘧啶1 920 mg/m2持续动脉泵注46 h。每2周重复1次为1个周期，共治疗6个周期。(2)对照组采用常规静脉化疗。mFOLFOX6方案：于化疗第1天，奥沙利铂 85 mg/m2静脉泵注2 h，亚叶酸钙 400 mg/m2静脉泵注2 h，氟尿嘧啶 400 mg/m2静脉推注，然后氟尿嘧啶 2 400 mg/m2持续静脉泵注46 h。每2周重复1次为1个周期，共治疗6个周期。

1.4 经股动脉皮下埋植化疗泵 在数字减影血管造影下行经股动脉皮下埋植化疗泵。观察组患者取仰卧位采用赛丁格尔法行经皮经股动脉穿刺，穿刺成功后引入动脉鞘(圣犹达医疗公司，5F)及导丝(深圳市益心达医学新技术有限公司，0.038英寸)、导管(泰尔茂株式会社，Yashiro 5F)，将导管置入腹腔动脉，造影提示腹腔动脉各分支血管显影清晰，均未见明显异常血管发出，亦未见明显肿瘤染色征。然后交换置入动脉留置连接管，置管于腹腔干上方约2 cm；在距腹股沟穿刺点下方2 cm处皮肤做一长约5 cm的横形切口，钝性分离皮下组织形成皮下囊腔，试放入动脉化疗泵(法国贝朗公司)满意后，用隧道针将动脉留置导管引入皮下囊腔内，置入动脉化疗泵与动脉留置管连接；经动脉化疗泵注入造影剂显示留置管通畅，管头位置未见移位，且药盒连接处无渗漏现象后，将肝素盐水注入动脉化疗泵。缝合皮肤切口完成化疗泵植入术。

术后行化疗时，将22 G植入式给药装置专用针经皮穿刺化疗泵硅胶面进入化疗泵腔内。严禁回抽动脉药盒；每次给药前先泵入250 mL生理盐水，确认无渗漏后再给化疗药；每次给药后,均配制生理盐水250 mL加肝素钠注射液12 500 U，从中抽取20 mL推注,以使肝素盐水充满整个化疗泵和导管系统，防止凝血导管阻塞。无化疗期间,每个月应用肝素盐水通泵1 次,确保泵导管的通畅。

1.5 观察指标

1.5.1 近期疗效：治疗前、化疗4个周期后，行腹盆腔CT/MRI检查，有条件者行PET/CT。采用实体瘤化疗疗效RECIST1.1评价标准评价近期疗效：(1)完全缓解，即可见肿瘤完全消失，维持4周以上，无新病灶出现; (2)部分缓解，即靶病灶最大径之和较治疗前减少≥30%，至少维持4周; (3)疾病稳定，即靶病灶最大径之和缩小未达部分缓解，或增大未达肿瘤进展; (4)肿瘤进展，即靶病灶最大径之和较治疗前至少增加≥20%，且其绝对值增加至少5 mm，出现新病变也视为肿瘤进展。计算客观缓解率(objective response rate，ORR)，ORR=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%。

1.5.2 生存质量：分别在治疗前、化疗2个周期、化疗4周期及治疗结束时采用欧洲癌症研究与治疗组织(European Organization for Research and Treatment of Cancer,EORTC)生活质量问卷核心30(Quality of Life Questionnaire Core 30,QLQ-C30)V3.0中文版(简称EORTC QLQ-C30量表)进行评价。

1.5.3 生存期：随访无进展生存期(progression-free survival，PFS)及总生存期。PFS为从治疗开始到肿瘤进展的时间；总生存期为从治疗开始至因任何原因引起死亡的时间。

1.5.4 安全性指标：根据美国国家癌症研究所的《常见不良反应事件评价标准(CTCAE V4.03)》评价化疗期间的临床不良反应。(1)胃肠道反应中的呕吐反应。0度为无呕吐；Ⅰ度为给药后任意24 h内发生1～2次(至少间隔5 min)，Ⅱ度为给药后任意24 h内发生3～5次(至少间隔5 min)；Ⅲ度为给药后任意24 h内发生6次及以上(至少间隔5 min)，需要鼻饲、静脉营养或住院；Ⅳ度为危及生命需要紧急处理。(2)骨髓抑制。由于大部分患者仅出现白细胞的变化，因此本研究仅观察白细胞计数。0度为白细胞计数≥4.0×109/L；Ⅰ度为3.0×109/L≤白细胞计数<4.0×109/L；Ⅱ度为2×109/L≤白细胞计数<3.0×109/L；Ⅲ度为1×109/L≤白细胞计数<2.0×109/L；Ⅳ度为白细胞计数<1.0×109/L。(3)动脉化疗泵相关的安全性指标。包括切口愈合不良或裂开、出血、感染，潜在皮肤完整性受损、化疗泵阻塞、药盒翻转等。

1.6 统计学分析 采用SPSS 23.0软件进行统计分析。计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验，等级资料的比较采用Ridit分析；符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，重复测量资料比较采用重复测量方差分析；采用Kaplan-Meier法计算PFS及总生存期。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者的近期疗效的比较 经4个周期化疗后，观察组ORR为48.6%(18/37)，稍高于对照组的30.6%(11/36)，但差异无统计学意义(χ2=2.495，P=0.114)，两组近期疗效差异亦无统计学意义(u=1.899，P=0.098)。见表1。

表1 两组化疗后近期疗效的对比(n)

2.2 两组患者生存质量的比较 治疗前后，两组间总体健康状况、疼痛、食欲丧失3个维度的评分差异有统计学意义(均P<0.05)；随着时间延长，两组的总体健康状况评分升高，而疼痛、食欲丧失维度的评分降低，且观察组治疗后各时总的评分均优于对照组(均P<0.05)。躯体功能、认识功能、失眠、便秘、腹泻5个维度的评分有随时间变化的趋势(均P<0.05)，但两组间差异均无统计学意义(均P>0.05)，分组与时间亦无交互效应(均P>0.05)；其他维度的组间评分比较、评分随时间变化的趋势、分组与时间的交互作用均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后 EORTCQLQ-C30 各维度评分的比较 (x±s，分)

2.3 两组患者生存期的比较 观察组、对照组的中位PFS分别为163 d、140 d，中位总生存期分别为320 d、262 d，观察组的中位PFS、中位总生存期均优于对照组(χ2=4.594，P=0.032；χ2=4.294，P=0.038)。见图1。

图1 两组患者的PFS和总生存期

2.4 两组患者安全性指标的比较 (1)胃肠道反应及骨髓抑制：在化疗4个周期内，两组患者呕吐反应均较轻，均无Ⅳ度呕吐反应发生，亦无Ⅳ度骨髓抑制发生；两组患者的呕吐反应及骨髓抑制发生情况比较，差异均无统计学意义(u=-0.879，P=0.382；u=-1.495，P=0.261)，见表3。(2)动脉化疗泵相关的安全性指标：观察组有1例在安置动脉泵后1个月出现动脉泵输入器皮下翻转，给予手术取出动脉泵，退出本研究；还有1例患者在安置动脉泵后3个月时出现安置泵体处皮下积液，当时化疗已结束，给予手术取出动脉泵，无手术死亡、吻合口瘘、切口感染等其他手术并发症发生。(3)其他不良反应：观察组有5例患者均在第1周期化疗时出现腹痛，均经立位腹平片排除穿孔及梗阻，经减慢滴速、抑酸解痉止痛后均可缓解，后续化疗未再出现类似症状，无胃肠道穿孔及大出血等严重并发症发生。

表3 两组患者胃肠道反应及骨髓抑制发生情况的比较(n)

3 讨 论

动脉化疗可应用于胃癌的术后辅助化疗[7]、术前新辅助化疗[8-10]以及局部晚期姑息治疗[11-13]等，具有提高手术切除率及术后病理缓解率、延长生存期、改善预后等作用。目前虽然已有较多针对胃癌行动脉化疗的临床报道，但大部分研究未采用随机对照，临床证据级别不高，且采取动脉化疗均是区域动脉灌注化疗或术中埋植的方式。区域动脉灌注化疗需要反复穿刺，且无法持续长时间地灌注化疗药物，而胃癌的化疗以铂类及氟尿嘧啶类为基础，氟尿嘧啶类药物血浆半衰期短，具有时间依赖性，如果能持续动脉灌注化疗，势必可提高疗效。术中埋植动脉化疗泵可持续多次给药化疗，但手术创伤大，对患者心理、身体的影响大。经皮下埋植式动脉化疗可以很好地解决手术创伤大这一问题，化疗泵可经颈动脉、股动脉等血管，在介入技术的引导下超选插管至肿瘤供血动脉。然而，目前将这种方法用于治疗胃癌的报道却很少见。因此，本研究采用随机对照研究的方式，对比经股动脉皮下埋植化疗泵持续动脉化疗与常规静脉化疗治疗晚期胃癌患者的疗效和安全性。

肿瘤对化疗药物的反应存在剂量-反应曲线，理论上剂量越高疗效也越好[14]。动脉介入化疗可将化疗药物通过肿瘤供血的动脉直接注入，避免常规静脉化疗时药物与血浆蛋白结合而失去抗癌活性，从而使肿瘤局部的药物浓度达到全身静脉化疗的4～6倍以上，因此可明显提高化疗效果。本研究中，常规静脉化疗组的ORR为30.6%，与相关临床研究的客观缓解率(12%～51%)[15]相似；而动脉化疗组的ORR为48.6%，高于常规静脉化疗组，但统计学无显著差异。这是否与化疗药物剂量经过调整、样本量不够大有关，有待后续进一步研究。

此外，本研究结果还显示，观察组的中位PFS、中位总生存期均优于对照组，提示对于晚期胃癌患者，经皮下埋植式动脉化疗在远期疗效上的获益较常规静脉化疗更高。随着时间延长，两组的总体健康状况评分升高，而疼痛、食欲丧失维度的评分降低，且观察组治疗后不同时点的评分均优于对照组，表明与常规静脉化疗相比，经皮下埋植式动脉化疗在改善总体健康状况、疼痛、食欲丧失3个维度的生活质量方面更为明显，这与我们在临床上观察到接受动脉化疗的患者疼痛迅速缓解、食欲较快得到改善是吻合的。

在安全性方面，因动脉化疗在局部的血药浓度较高，提高疗效的同时也可能会导致严重的并发症。而本研究结果显示，与静脉化疗相比，经皮下埋植式动脉化疗并未增加胃肠道反应、骨髓抑制等毒副反应的发生，与导管相关的副作用发生率也不高，整体可控，这可能与我们对研究方案中动脉化疗剂量进行了调整有关。早在20世纪80年代就有多个关于转移性结肠癌使用动脉化疗引起严重胃、十二指肠溃疡的研究报道[16-17]。因此，动脉化疗时所给予的化疗药物剂量是一个值得研究的问题。Chen等[18]采用小剂量、短间隔肝动脉化疗栓塞治疗一、二线化疗失败的胃癌肝转移患者，在不影响疗效的基础上达到了减少化疗剂量、减轻副作用、提高患者生活质量的目的。Tajima等[19]对5名接受胰腺癌肝转移根治性切除术后的患者行肝动脉化疗时使用的吉西他滨联合5-氟尿嘧啶剂量进行了改良，使得动脉化疗的药物剂量低于常规静脉化疗，发现动脉化疗是安全而有效的。目前动脉化疗的剂量并无标准，学术界倾向“小剂量可能会减轻副作用且并不会影响疗效”的观点。因此，在本研究中我们将动脉化疗剂量减为静脉化疗剂量的80%，结果也证实了药物剂量的下降并未影响整体疗效，并有可能减少毒副反应的发生。进一步通过调整化疗药物剂量，找到疗效最大化和毒副反应最小化的平衡点，也是我们日后继续努力的方向。

总之，经股动脉皮下埋植化疗泵持续动脉化疗可以改善晚期胃癌患者的生存质量，延长生存期，同时不明显增加毒副反应，使用化疗剂量更小，更经济适用。但本研究的样本量仍偏小，其结论后续有待进一步行大样本、多中心的研究进行验证。