四虫胶囊组方分析、药理作用及临床应用研究进展▲

吕明月 吕巨伟 张婧茜 曲晓琳 傅春升,3

(1 山东中医药大学药学院，济南市 250014，电子邮箱:1360721248@qq.com；2 山东第一医科大学第一附属医院胃肠外科，济南市 250014；3山东中医药大学附属医院药学部，济南市 250014)

【提要】 四虫胶囊由全蝎、蜈蚣、地龙和土元四味动物中药组成，是国医大师尚德俊教授根据临床经验所得的经验方，临床上主要用于治疗痛证、血栓栓塞性疾病、炎症、骨与关节结核等。本文系统总结四虫胶囊组方分析、组分药理作用及临床应用的研究进展，以期为充分发挥该传统方药的临床价值提供参考,同时为四虫胶囊组方的深入研究及开发提供参考。

四虫胶囊是由等量的全蝎、蜈蚣、地龙和土元经粉碎制粒等工序装入胶囊壳中制成的中药复方制剂，其组方是山东中医药大学附属医院国医大师尚德俊教授根据多年临床实践于1964年所创的经验方，在我院临床上一直被广泛使用。四虫胶囊具有活血通络、解痉镇痛的功效[1-2]，在治疗痛证、血栓栓塞性疾病、炎症、骨与关节结核、中风后遗症等方面有显著的临床疗效[3-4]。目前，对该复方的研究较少，为让其能更好地发挥作用，本文就四虫胶囊组方分析、组分药理作用及临床疗效进行综述。

1 四虫胶囊的组方分析

1.1 全蝎 全蝎性平，味辛，有毒，归肝经，既能祛风止痉、化瘀通络又能解毒散结。现代研究[5]表明其化学成分主要包括：(1)蝎毒，由蛋白质和非蛋白质构成，其中蝎毒蛋白是其主要有效成分。蝎毒蛋白又分为酶和蝎毒素，蝎毒素由20～80个氨基酸组成，含S量和专一性均高。蝎毒素具有抗肿瘤以及治疗心脑血管疾病、惊风、癫痫等作用[6]。(2)氨基酸类，如谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸等。(3)微量元素，如铁、锌、铜、铅、钙、镁等元素。(4)其他，史磊等[7]报告了鲜全蝎中还含有三甲胺、甜菜碱、卵磷脂、棕榈酸、胆甾醇、铵盐等成分。

1.2 蜈蚣 蜈蚣性温，味辛，有毒，归肝经，走窜力最速，内而脏腑，外而经络，凡气血凝聚之处，皆能逐瘀，善攻毒散结，祛风镇痛。其化学成分主要包括[8]：(1)蛋白质，为蜈蚣的主要有效物质也是含量占比最大的成分。吴刚等[9]研究发现，少棘蜈蚣中蛋白质含量高达86.23%，抗凝、抗血栓作用较显著。蜈蚣中还含有很多具有抑制脂质氧化、降低胆固醇作用的酸性蛋白[10]。(2)氨基酸类，迟程等[11]研究发现，少棘和墨江蜈蚣均有15种相同的游离氨基酸(天门冬氨酸、丝氨酸、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸)，两者成分差别不大，后者的氨基酸总量略高。方红等[12]研究发现，多棘蜈蚣中游离氨基酸的含量占6.3%。(3)脂肪酸类，除蛋白质外蜈蚣中脂肪的含量也较高，少棘和多棘蜈蚣中有15种脂肪酸，其中多数为不饱和脂肪酸。(4)其他成分，如钠、钾、铅、汞等微量元素以及多糖成分等。

1.3 地龙 地龙性寒，味咸，归肝、肾、肺经，可清热解毒、熄风通络。其化学成分主要包括：(1)蛋白质类，如脂类蛋白、地龙新钙结合蛋白、收缩血管蛋白、蚯蚓降压蛋白、溶血蛋白、抗微生物蛋白等[13]。地龙中蛋白质的含量较高，是主要的有效成分，在抗肿瘤、抗血栓方面有重要作用[14]。黄庆等[15]研究发现，干燥地龙中的蛋白质含量约占60%。(2)多肽类，如纤溶酶多肽、抗菌多肽、促进肠道收缩活性的多肽、镇痛抗炎活性的多肽[16]。多肽和蛋白质的很多药理作用都是相同的，多肽主要具有降脂保肝作用[14]。其中相对分子质量为4 000～10 000的纤溶酶多肽都具有广泛的酶源活性[17]。(3)氨基酸类，如亮氨酸、丙氨酸等20种游离氨基酸，包括人体必需的8种必需氨基酸。因氨基酸受热较敏感，故在提取氨基酸类成分时最佳的干燥方法是真空冷冻干燥法[14,18]。(4)微量元素，如铜、锌、铬、钙、铁、镁、钾、镉、铅等，其中沪地龙、广地龙对铜、锌等微量元素具有较强的富集作用[19]。(5)脂肪酸类，如棕榈酸、硬脂酸、琥珀酸、十五至十八烷酸等饱和脂肪酸，以及油酸、花生四烯酸、亚油酸等不饱和脂肪酸，其中含量较高的是亚油酸、棕榈酸[20-21]。

1.4 土元 土元性寒，味咸，有小毒，归肝经，能活血化瘀、续接筋骨。其化学成分主要包括：(1)蛋白质，土元属于高蛋白虫类，蛋白质含量达60%以上[22]。(2)氨基酸类，土元中的氨基酸较多，共18种，几乎包括了组成蛋白质的所有种类氨基酸，其中包括如缬氨酸、苏氨酸等8种人体必需氨基酸[23-24]。(3)生物碱，土元总生物碱能使小鼠心电消失的时间延长，还能让小鼠增加耗氧导致缺氧的存活时间延长，对抗大鼠急性心肌缺血引起ST-T的改变[25]。(4)微量元素，土元中含有铝、钾、锰、铜、锌、铅等15种元素，钾和铝的含量较高[26]。(5)脂肪酸类，分为饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸。油酸、棕榈酸等属于饱和脂肪酸，其中油酸是脂肪酸的主要活性成分且含量最高[22]；软硬脂酸等属于不饱和脂肪酸，具有抗癌和保湿的作用[27]。

2 组方药材药理作用

2.1 抗凝、抗血栓作用 在正常机体内，促凝与抗凝血系统既相互协同又相互拮抗保持着动态平衡，因此一般不会形成血栓。如果纤溶活性降低或是血小板增加时，血液就会呈现高凝状态，使机体有形成血栓的倾向。彭延古等[28]通过实验研究证实，全蝎提取液对大鼠静脉血栓的形成有显著抑制作用，能明显延长凝血酶原时间、凝血活酶时间以及凝血酶时间。地龙抗血栓作用最早在1983年被Mihara等[29]发现，其抗血栓、抗凝血的有效成分主要为蚓激酶、纤溶酶、蚓胶原酶等。经过多年的研究，目前对地龙抗血栓、抗凝血有了更深一步的了解，例如，徐晓夏等[30]对大鼠血栓模型分别注入低、中、高不同剂量的蚓激酶，结果显示蚓激酶能延长血浆复钙时间和凝血酶时间，且其呈剂量依赖性。Wang等[31]对土元的抗血栓作用进行了研究，结果显示土元抗血栓的主要物质是其体内所含的纤溶酶原和纤溶酶原激活蛋白。柴莲琴等[32]通过利用兼并引物、土元类胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶等重新构建了重组表达的目的蛋白，发现该蛋白的溶血性较好，在前1 h内的活性最强，溶栓效率在28%左右。总之，因组方中全蝎善于走窜，有开气血之瘀之功，现代药理研究表明其含有蚓激酶、纤溶酶、蚓胶原酶等抗凝血成分；蜈蚣走窜之力最强，内而脏腑，外而经络，凡气血凝聚之处皆能开；地龙具活血通络之功；土元具活血散瘀之功，其溶血性较好。故四虫同用具抗凝、抗血栓作用。

2.2 抗肿瘤作用 全蝎、蜈蚣、地龙、土元具有攻癌之毒的作用，在抗肿瘤方面逐渐成为虫类药材研究的开发热点，尤其是对肝癌、胃癌、肺癌等具有良好的疗效[33-34]。四虫抗肿瘤的活性成分及机制既有相同点又有不同之处，见表1。

表1 四虫抗肿瘤的活性成分和机制

2.3 对中枢神经的作用 孔成诚等[41]采用热提、冷提和醇提3种方法对全蝎的镇静、抗惊厥作用进行研究，结果显示，这3种方法的全蝎提取物均能减少小鼠的自主活动。此外，全蝎、蜈蚣、地龙还具有抗炎镇痛的作用。黄民等[42]向大鼠的侧脑室注射0.01%蝎毒蛋白2 μL，发现其能显著提高痛阈值。邹吉利[43]通过醋酸扭体等方法发现蜈蚣镇痛的效果较好；刘端勇等[44]通过二型胶原蛋白诱导建立大鼠关节炎模型,发现一定剂量的全蝎蜈蚣可有效缓解胶原免疫性关节炎大鼠的关节损伤，其机制可能与其上调CD4+CD25+FoxP3+Treg细胞表达水平有关。张天亮等[45]通过对地龙粗提取液进行分离，获得一种非蛋白类物质 P4，其具有明显的镇痛作用;吕金胜等[46]通过用地龙醇提取物干预炎症大鼠模型，发现其对醋酸所致的腹腔毛细血管通透性增加以及蛋清与致炎角叉菜胶所致的足肿胀有明显抑制作用。总之，组方中全蝎、蜈蚣、地龙、土元四药皆可入肝经，具熄风解痉止痛之功，现代研究也表明该组方的单味药在对中枢神经方面具有镇静、镇痛、抗惊厥等作用[41-46]。故四虫同用对中枢神经方面具有一定作用。

2.4 对心脑血管的作用 有文献报告，给大鼠注射蝎毒可使其心肌收缩力加强，血压升高，能显著改善左心室收缩功能[6]。全蝎四肢和头部的提取液能抑制心脏收缩，其尾部能兴奋离体心脏收缩，蝎毒可影响血小板聚集功能，使动脉粥样硬化过程有所延缓[47]。同时，全蝎的降压作用也较好[48]。此外，赵志国等[49]研究发现，高低剂量的蜈蚣酸性蛋白及血管紧张素Ⅱ对心肌细胞凋亡都具有显著的抑制作用；司秋菊等[50]发现，蜈蚣水煎液能显著提高心肌缺血性损伤小鼠模型的心肌耐缺氧能力，改善其心肌血液供应。地龙常用于治疗原发性高血压，其降压的主要有效成分为活性多肽和类血小板活化因子[51]。李承德等[52]的研究表明，地龙中具有降压作用的物质为蛋白质，其降压机制可能与降低血浆及肾脏局部组织中 血管紧张素Ⅱ含量相关 。许多心脑血管疾病的发生和发展都是由于胆固醇水平异常而导致的。于燕等[53]对高血脂大鼠模型注射低、中、高剂量的土元水提液，结果显示其能降低高血脂大鼠的血清 总胆固醇、三酰甘油水平，且升高血清超氧化物歧化酶和高密度脂蛋白水平。

综上，四虫组方中全蝎可活血通络，蝎毒等成分利于降压、缓解动脉粥样硬化等；蜈蚣具有熄风止痉、通达内外、搜风通络作用，对半身不遂，言语不利等中风症状的脑血管疾病患者有较好的疗效，蜈蚣酸性蛋白等成分对心肌细胞凋亡等方面有一定作用；地龙具有熄风、定痉、祛瘀、降压等功效；土元可破瘀血，降血脂等。因此，四虫同用具有相互协同作用，对心脑血管疾病具有一定作用。

2.5 促进骨折愈合作用 因全蝎、蜈蚣、地龙皆具走窜之力，活血通络作用强，土元破瘀血、接筋骨、止痛作用较强，故四虫同用可以促进骨折愈合。 临床研究结果显示，全蝎、地龙、土元因具有续筋接骨、镇痛、活血的作用，在治疗闭合性骨折、跌打损伤等效果较好[54-55]。土元可改善血液流变性，且明显降低血黏度，故能改善骨折部位的血液供应，促使骨折处毛细血管及成骨细胞再生活跃，纤维骨痂形成加快，从而促进骨折愈合[56]。

3 临床作用

四虫胶囊组方的经典之处在于其四虫粉末皆用等量，并未按惯用的君臣佐使来配伍，而是相须相使，相辅为用，使作用倍增。全蝎虽长于祛风止痉，然其善于走窜，可开气血之瘀、解毒消肿；蜈蚣走窜力最强，内至脏腑，外至经络，凡气血凝聚之处皆能开之，解毒化瘀之功最为显著；地龙可活血通络、清热解毒；土元则能活血散瘀，消症破积，接骨定痛，其性平和，破而不峻。故四虫合用具有活血化瘀、消症破瘀、软坚散结、解毒止痛的功效，根据这一功效四虫胶囊在临床上主要用于治疗痛证、血栓栓塞性疾病、炎症、骨与关节结核等。

3.1 解毒镇痛、通络止痛，治疗痛证 甘应德[57]利用四虫组方祛风通络、搜邪镇痉的作用，并配合其他药物治疗坐骨神经痛疾病，取得了较好的疗效。血管性头痛主要由脉络不通、气血瘀滞引起，全蝎、蜈蚣可通络解毒，地龙、土元可逐瘀血、补损伤，根据四虫的这一功效，王娟娟等[58]给予56例原发性血管头痛的患者服用回首四虫汤，结果有24例治愈，19例好转，总有效率为 76.8%。杨建丰[59]也发现四虫镇痛汤治疗偏头痛疗效确切。此外，曹宁等[60]应用回首散加四虫散治疗36例原发性血管性头痛患者，结果显示22例治愈,5例显效,8例有效,1例无效,有效率为97.2%。

3.2 活血化瘀，治疗周围血管疾病 周围血管疾病是血瘀症疾病，我国传统医学关于活血化瘀法治疗周围血管疾病源于《内经》《伤寒论》《金匮要略》和《诸病源候论》等专著，经历代医家的临床实践，发展形成独特的理论体系和特有的治疗方法，积累了丰富的临床经验[61]。国医大师尚德俊教授根据中医学血瘀证和异病同治的理论，以证带病，研究各种不同疾病的证治规律，发现其发病原因和病理变化虽然有所不同，但都可以出现瘀血、瘀斑、粥样斑块、血栓形成、血管狭窄或闭塞，引起肢体血液循环障碍和微循环障碍，甚至发生溃疡或坏疽等血瘀的共性，因此，提出了周围血管疾病的“血瘀证”理论[62]，并根据周围血管疾病的病机及临床经验，创立了四虫组方。尚德俊教授以四虫片并辅以其他药材治疗阴寒型、血瘀型、湿热型及热毒型周围血管疾病，结果显示疗效确切[63]。此外，邹德谦以四虫片加金银花、当归等治疗闭塞性动脉粥样硬化50例患者，效果较为满意[64]。张宪忠等[65]发现，以地龙、土元为主的四虫通络胶囊能干预气虚血瘀型慢性脑供血不足患者血栓前状他态。张建福[66]通过临床研究发现，以地龙、土元、蜈蚣等为主的配方治疗血栓闭塞性脉管炎的效果较好。总之，周围血管疾病是血瘀症疾病，而组方中全蝎、蜈蚣、地龙、土元均具活血通络散瘀之功，故四虫同用具有活血化瘀治疗周围血管疾病的临床作用。

3.3 治疗炎症 类风湿性关节炎属于中医学痹证范畴，临床表现为受累关节肿胀、疼痛，具有反复且持续的特点。李世良[67]采用补阳还五汤联合四虫汤治疗类风湿性关节炎取得较好效果。郑跃进[68]采用四虫组方加天麻、当归等治疗肩周炎，患者临床症状改善较好。甄延超[69]以蜈蚣、全蝎为主药治疗类风湿性关节炎效果显著。甘应得[70]采用补阳还五汤合四虫丸加减治疗面神经炎，效果显著。综上，组方中全蝎化瘀通络、解毒散结，蜈蚣逐瘀、攻毒散结、祛风镇痛，地龙清热解毒、息风通络，土元活血化瘀抗炎，故四虫合用具有治疗炎症的临床作用。

3.4 治疗骨与关节结核 关节结核是结核病的一种，常发生在脊椎、膝关节、髋和踝关节等部位，最常见为腰椎，X线检查显示发病部位的骨质缺损、坏死，骨及关节发生不同程度的变形。何进阶[71]用六味四虫汤治疗189例腰椎骨质增生患者，较好地改善了患者的症状体征。秦永念等[72]利用全蝎、蜈蚣、土元逐瘀通络解毒及地龙利水通络的作用，给予39例腰椎骨质增生患者服用四虫散，结果显示有24例治愈，4例病情好转，说明四虫组方具有稳定骨、关节的作用。综上，全蝎、蜈蚣、地龙、土元都具有不同程度的活血作用，改善发病部位的血液循环，进而滋养坏死骨关节使其再生。其中土元发挥作用较大，其在很多促进骨愈合及再生的临床遣方中都发挥显著作用，故四虫合可能可用于治疗骨与关节结核。

4 小结与展望

全蝎、蜈蚣、地龙和土元均为我国传统的动物性中药，且资源丰富，在镇痛、抗炎、抗血栓、抗肿瘤等方面效果显著，安全可靠，极具临床推广意义。四虫胶囊的组方成分全蝎、蜈蚣均入肝经，为熄风解痉，解毒止痛的圣品，相须为用，其力相得益彰；地龙咸寒而能息风通络，清热定惊；土元能破血逐瘀，续接筋骨，消症破积；且地龙、土元性寒，蜈蚣、全蝎性辛温。故四虫同用性趋于平和并有协同作用，具有活血化瘀、消症破瘀、软坚散结、解毒止痛的功效。四虫胶囊在临床上主要用于治疗痛证、血栓栓塞性疾病、炎症、骨与关节结核等，效果较为满意。

目前对四虫胶囊单味药的研究较多，但对整方的研究较少，所以通过总结分析四虫胶囊组方及组分药理作用，进而归纳总结其临床应用，可对进一步研究四虫胶囊提供一定的依据。在未来的研究中我们应着重对四虫胶囊整方的化学成分、制备工艺及质量标准等方面进一步的研究，以期为中药复方制剂的现代化研究提供依据和思路。