复方玄驹胶囊联合西药治疗子宫内膜薄型不孕症的Meta分析

李莉，郑孟凯

(杭州施强药业有限公司学术部，杭州 310053)

近年来人工流产患者越来越多，流产后往往伴随着很多并发症，子宫内膜薄就是常见并发症之一[1]。子宫内膜薄会影响子宫容受性，子宫内膜容受性是胚胎着床的关键因素，这也是导致临床妊娠失败的重要原因[2]。虽然临床对子宫内膜薄的定义还未统一，但已有大量研究表明：当女性子宫内膜厚度小于6 mm时，易引起不孕症；当女性子宫内膜厚度6～7 mm时，由于子宫内膜容受性降低，女性妊娠几率随之降低；当女性子宫内膜厚度在8～12 mm时，适合妊娠[3-4]。临床上针对于子宫内膜薄型不孕的患者，经常应用雌激素等西药治疗，西药起效快，但对于部分患者仍达不到理想的治疗效果，长期服用西药会产生一定的副作用，对身体造成一定的影响。中医认为引起子宫内膜薄的主要病机是肾阳不足，应以温补肾阳为主进行治疗，提高患者子宫内膜厚度，改善子宫内膜容受性[5]。本Meta分析通过严格的方法，对复方玄驹胶囊联合西药治疗子宫内膜薄型不孕的临床疗效做出评价。

材料和方法

一、检索策略

计算机检索CNKI、Wanfang Database、VIP Database、Cochrane Library、Pubmed，通过手工检索学术会议论文集上发表的相关临床文献。检索时间为1997年1月至2020年3月。严格按照PICOS策略制定检索式，检索词：复方玄驹，复方玄驹胶囊，子宫内膜薄，薄型子宫内膜，不孕症，随机对照，RCT。

二、纳入/排除标准

1.纳入标准：(1)随机对照试验(RCT)；(2)符合子宫内膜薄型不孕症诊断标准；(3)主要结局指标为子宫内膜厚度，其他指标如妊娠率、卵巢RI、激素水平、卵泡直径，至少包括其中一项；(4)实验组应用复方玄驹胶囊与西药联用，对照组采用西药；(5)治疗中停用其他相关药物。

2.排除标准：(1)重复报告或信息不全的文献；(2)非随机对照试验、单个病例及动物试验等；(3)非子宫内膜薄导致的不孕如男方原因、输卵管性、免疫性以及生殖器官畸形、结核等；(4)未按照医嘱服药。

三、提取资料和方法学质量评价

先由两名独立研究者按照纳入标准及排除标准独立进行文献筛选，当双方意见不同时，则由第三方解决。对于文献中的患者一般资料、样本量、干预措施、结局指标等信息进行提取。将筛选出的文献进行纳入，并采用Jadad评分量表评价其方法学质量，评分总分为 7 分，当评分小于4分则为低质量文献，当评分大于或等于4分则为高质量文献。

四、统计学处理方法

通过Cochrane协作网上下载的RevMan5.3软件进行统计分析。对于连续变量采用加权均数差(WMD)，对于二分类变量则采用相对危险度(RR)，各效应量均以95%可信区间(95%CI)表示。当纳入多个研究则采用异质性Q检验，经Q检验有同质性(P>0.10，I2≤50%)，采用固定效应模型进行系统分析；如果I2>50%，则采用随机效应模型进行系统分析。当P≤0.05时，则认为此差异有统计学意义。采用“漏斗”图形分析法进行评价潜在的发表偏倚。

结 果

一、文献检索结果

共检索出130篇相关文献结果，剔除重复出现的文献及质量差文献后剩下63篇文献，通过阅读文献题目及摘要，剔除不符合的41篇文献。通过阅读全文，评价文章质量，剔除14篇文献，最终纳入8篇RCTs。具体流程详见图1。

图1 文献纳入流程图

二、纳入文献的基本特征

共计纳入8篇文献[6-13]，试验组共计388例病例数，对照组共计388例病例数。其中有4项研究报告了具体的随机方法，其余研究未报告具体随机方法和失访或退出情况。高质量文章有2篇，为4分；低质量文献6篇(表1)。

表1 纳入文献的基本特征

三、Meta分析结果

1.总有效率：本次研究中有4项研究[6-8，11]报告了患者经过治疗后的总有效率。共纳入患者350例，联用组和西药组分别为175例，经异质性检验纳入数据的各研究无异质性[df=3(P=0.70)；I2=0%]，故采用固定效应模型合并分析。结果显示联用组的总有效率显著高于西药组[RR=1.25，95%CI(1.13，1.37)，P<0.001](图2)。

图2 总有效率比较

2.妊娠率：本次研究中有7项研究[6-8，10-13]报告了患者治疗后的妊娠率。共纳入患者680例，联用组和西药组分别为340例，经异质性检验纳入数据的各研究无异质性[df=6(P=0.56)；I2=0%]，故采用固定效应模型合并分析。结果显示联用组的妊娠率显著优于西药组[RR=1.52，95%CI(1.29，1.79)，P<0.001](图3)。

3.子宫内膜厚度：8项研究[6-13]报告了治疗后患者子宫内膜厚度的改善情况。共纳入患者776例，联用组和西药组分别为388例，经异质性检验纳入数据的各项有明显异质性[df=7(P<0.001)；I2=97%]，应用随机效应模型进行分析。结果显示联用组子宫内膜厚度的改善显著优于西药组[WMD=1.84，95%CI(1.22，2.47)，P<0.001](图4)。

亚组分析：8个纳入文献[6-13]统计学异质性(P<0.001；I2=97%)较大。按照Jadad评分，其中Jadad评分≤2分者3篇，Jadad评分3分者3篇，Jadad评分≥4分者2篇。分别按Jadad评分进行亚组分析，亚组分析结果与前述结论一致(图5)。

图3 妊娠率比较

图4 子宫内膜厚度改善比较

图5 子宫内膜厚度亚组分析

4.卵巢平均血流阻力指数(RI)：3项研究[7-9]报告了治疗后卵巢RI的改善情况。共纳入患者326例，联用组和西药组分别为163例，经异质性检验纳入数据的各项研究有异质性[df=2(P=0.02)；I2=76%]，应用随机效应模型进行分析。结果显示联用组的卵巢RI改善显著优于西药组[WMD=-0.08，95%CI(-0.10，-0.06)，P<0.001](图6)。

5.卵泡直径：4项研究[7-8，11-12]报告了治疗后卵泡直径改善情况。共纳入患者370例，联用组和西药组分别为185例，经异质性检验纳入数据的各项研究有异质性[df=3(P<0.001)；I2=89%]，应用随机效应模型进行分析。结果显示联用组的卵泡直径改善显著优于西药组[WMD=2.20，95%CI(1.90，2.49)，P<0.001](图7)。

图6 卵巢RI改善比较

图7 卵泡直径改善比较

6.血清P水平：3项研究[6-7，10]报告了治疗后患者的血清P水平改善情况。共纳入患者232例，联用组和西药组分别为116例，经异质性检验纳入数据的各项研究有异质性[df=2(P<0.001)；I2=99%]，应用随机效应模型进行分析。结果显示联用组的血清P水平改善略优于西药组，但差异无统计学意义[WMD=-0.03，95%CI(-0.10，0.04)，P=0.38](图8)。

图8 血清P水平改善比较

7.血清E2水平：4项研究[6-7，10，13]报告了治疗后血清E2水平改善情况。共纳入患者312例，联用组和西药组分别为156例，经异质性检验纳入数据各的项研究有异质性[df=3(P<0.001)；I2=90%]，应用随机效应模型进行分析。结果显示联用组的血清E2水平改善略优于西药组，但差异无统计学意义[WMD=-0.03，95%CI(-0.10，0.04)，P=0.38](图9)。

图9 血清E2水平改善比较

8.其他：2项研究[6-7]表明复方玄驹胶囊联合西药在降低FSH水平方面优于单用西药；还有报道[7-8]介绍了经过复方玄驹胶囊联合西药对子宫动脉搏动指数(PI)改善程度均优于单用西药；在研究过程中未出现严重不良反应。

9.发表偏倚分析：针对本研究重要指标子宫内膜厚度所纳入的8篇文献[6-13]进行漏斗图分析，分析结果显示对称性略差，提示可能存在发表偏倚(图10)。

图10 子宫内膜厚度发表偏倚分析

10.敏感性分析：我们对所有分组研究对象通过 Revman5.3 软件进行定量分析时，统计学异质性较小者使用固定效应模型分析的研究，通过转换为随机效应模型后，结果无明显差别，提示统计结果稳定性好；对异质性较大者使用随机效应模型分析的研究，通过改变统计效应量，比如将OR改为RR或者WMD改为SMD后，结果无明显改变，提示统计结果稳定性较好。对子宫内膜厚度进行敏感性分析，逐一剔除纳入Meta分析的文献后，计算剩余文献值，结果显示，剔除每一篇文献后对最终结果影响较小，表明Meta分析结果具有良好的可靠性(表2)。

表2 子宫内膜厚度敏感性分析表

讨 论

近年来，随着超声诊断技术的进步，子宫内膜厚度在早期诊断妊娠中的意义越来越受到重视。最新 Meta分析显示厚度小于7 mm，会导致妊娠率下降[14]。相关文献报道临床常使用雌激素来治疗患者子宫内膜薄，雌激素虽然可以增加患者子宫内膜厚度，但研究显示对于患者的子宫内膜血流，雌激素用药没有一定改善作用，从而影响妊娠率[15]。

子宫内膜薄型不孕症可归属于中医的“无子”等范畴，不孕之本在肾，临床应以温补肾阳为治疗原则[16]。复方玄驹胶囊由黑蚂蚁、淫羊藿、蛇床子、枸杞子组成，全方具有温肾、壮阳、益精的功效，相关文献报道黑蚂蚁可增加子宫及垂体前叶的重量，可对下丘脑-垂体-卵巢轴进行有效调节，改善由于阳气不足所导致的激素紊乱，有效促进卵泡发育及排卵[11]；淫羊藿和蛇床子具有一定的植物雌激素活性，对于患者恢复机体造血功能有一定促进作用，同时可改善患者子宫内膜血流和内膜营养状况，促进患者的胚胎着床及子宫内膜增厚[17-18]；枸杞对卵巢也有一定的保护作用[19]。本次Meta分析结果提示复方玄驹胶囊可改善患者激素水平、增加子宫内膜厚度，降低卵巢 RI，提高临床疗效及妊娠率。

本次Meta分析评价存在以下局限性：(1)该研究纳入文献均为中文文献，缺乏大样本、多中心、高质量的随机对照研究，可能存在发表偏倚；(2)纳入研究的方法学质量较低，部分文献未对随机方法进行具体描述，未提及盲法及随访情况；(3)安全性方面的研究较少，故未进行安全性分析；(4)纳入研究中干预措施对患者生活质量的影响未作出评价。本研究希望能为后续临床研究的开展提供部分参考，今后的研究应尽量做好科学的随机化方法，对数据收集实施盲法，对药物安全性等进行考察，控制偏倚问题的出现。

本次Meta分析结果表明，复方玄驹胶囊联合西药在改善患者子宫内膜厚度、改善疗效方面较单用西药有一定优势，复方玄驹胶囊联合西药能够显著提高患者的总有效率、妊娠率，降低患者血清激素(FSH、LH、睾酮)水平。但本次纳入的研究可能存在质量偏低等局限性，后期需要更多样本量大、高质量、多中心、长期随访、设计更严谨的随机对照试验进行进一步验证。