多发性硬化合并抗NMDAR脑炎重叠综合征1例报告及文献复习

李景景，于泽洋，曹 杰，宋晓南

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体 ( N-methyl-Daspartate receptor,NMDAR)抗体相关脑炎是边缘系统中最常见的一种，是一种致死性的疾病，但也是可治疗的免疫性疾病，以显著的精神症状、运动障碍和癫痫发作，通常演变为严重的脑病，这种疾病的临床过程是可逆的，有些患者可能会复发。抗NMDAR脑炎自描述以来，其诱发因素已经被报道，但其病理生理学一直在研究中。本文报道1例多发性硬化合并抗NMDAR脑炎重叠综合征，了解疾病演变过程，同时学习多发性硬化与抗NMDAR脑炎等相关文献，更深层次了解两者之间相互关系，降低此类疾病的误诊率，提高对疾病的认识。

1 临床资料

患者，男性，务农，36岁，主因“发热伴言语笨拙、左侧肢体麻木12 d，胡言乱语6 d”于2019年4月16日入院。

既往病史，患者家属诉2 m前患者出现视物双影、复视等症状，于当地医院就诊，行头部MR示：脑干、小脑可见异常改变，当地医院诊断“脑干梗死”,给予相关治疗后，患者家属诉患者症状缓解。发现血压升高2 m余，血压最高180/110 mmhg，吸烟20 y，平均20支/d，已戒2 m，机会性饮酒20 y。家族史无特殊。无疫苗接种史。

体格检查：血压150/90 mmhg，心率85次/分，呼吸16次/分，体温36.7 ℃，昏睡，意识内容模糊，问话不答，不能配合查体，双侧瞳孔等大等圆，直径约2.5 mm，直间接对光反射灵敏，双侧额纹、鼻唇沟对称等深，四肢肌张力增高，双上肢腱反射对称引出，双下肢腱反射亢进，双侧病理征未引出，项强可疑阳性，克氏征阴性，余查体不配合。

病情变化：患者因意识状态较差，入住神经内科重症监护室，患者入院后出现全身强直痉挛发作，次数较频繁，3～4次/d，每次在静脉注射“地西泮”后症状缓解，发作后患者意识未恢复。行腰穿检测：脑脊液无色透明，压力130 mmH2O,白细胞47×106/L(正常值0～8×106/L)，氯 131.3 mmol/L(119～129 mmol/L)，蛋白、糖均正常。细胞学：白细胞数42 ×106/L，98%淋巴细胞，2%单核细胞。脑脊液NMDA-R-Ab(脑脊液)阳性，滴度为1∶320； NMDA-R-Ab(血清)阳性，滴度为 1∶10。IgG寡克隆区带(脑脊液)阳性；寡克隆区带(血清)阴性；特异IgG寡克隆区带(脑脊液)阳性，脑电图:(1)背景脑电混合频率，兼有α活动，未监测到完整睡眠分期;(2)发作间期未见典型痫样放电及局灶性慢活动；未监测到临床及脑电发作；(3)异常脑电图：全脑功能下降，未监测到典型痫样放电。头部磁共振平扫+增强(2019.4.25)：桥脑左侧、左侧小脑异常改变，请结合既往病史。结合患者既往病史、头部MRI变化(见图1)，及其他辅助检查，诊断多发性硬化合并抗NMDAR脑炎重叠综合征，在完善肺部CT、骨盆DR等检查后，给予患者人免疫丙种球蛋白(0.4 mg/kg/d，共5 d)治疗，并进行大剂量激素冲击治疗(1 g为起始，每3 d阶梯减半，至120 mg静滴3 d后改口服激素治疗)，同时给予对症支持治疗后，上述抽搐发作次数较前减少，意识状态有所缓解，可出现间断意识清楚，问话可答。复查腰穿，脑脊液：无色透明，蛋白、糖、氯正常，白细胞26×106/L(正常值 0～8×106/L)，较前有所减少， NMDA-R-Ab(脑脊液)阳性，滴度为1∶32； NMDA-R-Ab(血清)阴性。24 h脑电(2019.5.5)：(1)背景脑电正常；未监测到完整睡眠期；(2)发作间期左颞、左额稍多量δ波及活动；未监测到临床及脑电发作；(3)异常脑电图：左额、颞区局限性脑功能下降(慢波为主)。肺部CT：考虑支气管炎；左肺舌叶、右肺中叶、双肺下叶少许炎变。颈椎平扫：颈椎轻度骨质增生；颈椎所属间盘变性；磁共振脑血管成像：(1)双侧颈内动脉改变，考虑粥样硬化；(2)右侧椎动脉改变，考虑先天发育。甲功五项：促甲状腺激素(TSH)6.240 uIU/ml(0.27～4.2)，游离T3(FT3) 4.60 pmol/L(3.1～6.8)，游离T4(FT4) 18.30 pmol/L(12.0～22.0)，甲状腺球蛋白抗体(A-Tg) 815 IU/ml(<115.0)，甲状腺过氧化物酶抗体(A-TPO)180.20 IU/mL(<35.0)。肝肾功能、风湿3项、免疫5项、ANA抗体、肿瘤标记物未见异常。梅毒抗体及HIV抗体阴性。脑脊液TORCH病毒未见异常，结核抗体阴性；血清、脑脊液中枢神经脱髓鞘(抗AQP4抗体IgG、抗MOG抗体IgG、抗MBP抗体IgG)均阴性。副肿瘤相关抗体谱均为阴性；脑脊液病毒基因检测：嗜麦芽窄食单胞菌。入院后22 d后患者问话可回答，可下地活动，无抽搐发作，转入普通病房。病情平稳后，入院后34 d患者出院。

图1 A、B:入院2 m前头部MRI 左侧桥脑、小脑斑片状高信号影;C：入院时头部MRI枕叶点状高信号影;D、E：入院后8 d头部MRI 左侧小脑、桥脑斑片状高信号影

2 讨 论

抗NMDAR脑炎是一种严重的自身免疫性脑炎，其发病机制和临床表现与针对NMDA受体NR1亚单位的IgG1或IgG3抗体的存在有关，导致神经元兴奋通路的解除抑制。最初的临床表现可能是非特异性的，类似于病毒样疾病；前驱症状是否构成早期免疫激活的一部分， 或是由非特异性感染引起的，这种感染是否通过免疫反应穿过血脑屏障，尚不清楚[1,2]，然而，随着疾病的进展，症状可能变得相当严重，包括突出的精神特征、认知问题、运动功能障碍和自主神经不稳定[3]，临床症状改善与血清抗体滴度较低有关，该疾病的发病机制似乎与抗体有关[4]。Dalmau等人进行研究发现，抗NMDAR脑炎多发生女性，其中有59%合并有肿瘤，其中大多数为畸胎瘤，有41%的抗NMDAR脑炎患者临床上未检测到肿瘤，男性及儿童也受影响。其推断表达NMDAR受体的肿瘤可能有助于破坏其免疫耐性，但似乎还涉及其他未知的免疫诱因。

对于多发性硬化(Multiple Sclerosis,MS)和抗NMDAR脑炎两者的关联性的研究，Ramberger Bsteh[5]及同事在分析中枢神经系统多种炎性脱髓鞘疾病中NMDAR抗体的发生频率中，在251例患有脱髓鞘疾病的患者中仅发现1例血清NMDAR，可见在脱髓鞘疾病中，NMDAR抗体并不常见。这1例患者为复发缓解型多发性硬化症，发病时存在NMDAR抗体，随着精神症状和认知障碍的出现，NMDAR抗体滴度升高，Maarten及其同事对691例患者的队列进行临床和放射学分析显示，抗NMDAR脑炎的患者可能会同时或单独发生脱髓鞘疾病，反之，患有非典型症状(视力障碍和精神病)的视神经脊髓炎或脱髓鞘疾病患者可能患有抗NMDAR脑炎[6]。两者发病的先后顺序，常常MS先与抗NMDAR脑炎产生，本例患者也是在MS发生后出现抗NMDAR脑炎，患者出现抗NMDAR脑炎的前驱症状，是否产生了抗原呈递到免疫系统，B细胞形成和随后转化为长寿命浆B细胞，产生长时间鞘内合成的抗体在中枢神经系统，使得抗NMDAR脑炎的发生，需进一步探讨。国外2例多发性硬化合并抗NMDAR脑炎的案例[7,8]，多发性硬化诊断及免疫调节治疗多年后出现抗NMDAR脑炎，多发性硬化使用免疫调节药物是否改变自身免疫，产生了抗NMDAR脑炎，探讨炎症脱髓鞘疾病与抗NMDAR脑炎之间关联是以后研究的目标。

抗NMDAR脑炎的治疗为一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)与血浆置换。除非患者存在禁忌证或者临床慎用的情况，否则建议糖皮质激素与IVIG联合使用；对于重症患者，建议对糖皮质激素采用大剂量冲击方案[9]。经一线免疫治疗效果不佳的患者，可应用二线免疫治疗药物利妥昔单抗和环磷酰胺等。多数患者经免疫治疗后恢复至正常，仅有少部分遗留神经功能缺失表现。抗NMDAR脑炎常伴有精神症状和癫痫持续状态，其临床症状的好转，主要取决于免疫治疗的效果，同时对于相对安全的药物，如氯硝西泮等，应足量使用。de Bruijn van Sonderen[10]等人发现中，自身免疫性脑炎患者接受免疫治疗，脑炎消退后癫痫很少发生，抗癫痫药物治疗作为一种附加治疗，在机制上，免疫治疗和肿瘤治疗都是因果治疗，而抗癫痫药物是对症治疗。治疗中左乙拉西坦在治疗自身免疫性癫痫发作方面似乎并不可取，因为它的疗效有限，而且会诱发或加重严重的行为障碍。

脱髓鞘发作比抗NMDAR脑炎更难治疗，往往导致更多的残余缺陷，强调了及时诊断和治疗的重要性[6]。多发性硬化治疗上包括急性期治疗、疾病修饰治疗和对症治疗,急性期首选激素大剂量短疗程冲击治疗，对于严重的MS激素效果不佳者应考虑血浆置换,静脉使用免疫球蛋白效果不明确。

在临床上,MS常因首次发作的时间多发性和空间多发性证据不足,且诊断缺少特异性标志物,因而容易误诊和漏诊,此患者脑脊液中出现寡克隆阳性，抗NMDAR脑炎中脑脊液为寡克隆IgG(OCB)的结果，对于疾病的诊断以及疾病进程有一定预测作用，对于疾病的预后有一定的指示。从神经解剖的角度上看，在中枢神经组织与外周血液之间存在着一道重要的屏障-血脑屏障(BBB)，从免疫学防御机制的角度看，它是天然的生物膜系统中的免疫屏障结构，但它易受多种因素的影响，如脑缺血、缺氧、炎症及某些药物等均可使BBB通透性发生变化。因此任何导致BBB破坏的因素均可使血清中免疫蛋白IgG通过破坏的BBB直接进入脑脊液，从而导致脑脊液OCB阳性。此患者出现OCB阳性，指示有内源性合成的免疫球蛋白IgG，显示患者CNS出现了相关的免疫性[11]。近年来，通过对多发性硬化患者头部MRI研究，发现OCB阳性率高低与MS病灶部位有一定关系，Nakashima等报道日本OCB阳性 的MS患者，胼胝体和脑室周围的病灶出现率较高[12]。鞘内抗体合成的证据虽然不是多发性硬化症的特异性证据，但也支持诊断，相反，多发性硬化症的非典型脑脊液发现(如蛋白浓度升高>100 mg/dl，每mm3细胞数>50个，或存在中性粒细胞、嗜酸性粒细胞或非典型细胞)提示为其他疾病[13]。

抗NMDAR脑炎目前较为常见的免疫性脑炎，临床表现多样，病情较重，及时、早期给予免疫治疗，有助于疾病转归，为单相病程疾病，预后相对较好，及时给予患者对因、对症治疗，是本疾病治疗的关键。MS合并抗NMDAR脑炎重叠综合征国内外报道较少，本文介绍疾病演变过程及文献学习，加深对于此疾病的了解，减少临床误诊、漏诊；自身免疫性脑炎引发的癫痫需对因及免疫治疗，转变为难治性癫痫可能性较少。在大多数情况下，由于最初出现广泛的精神症状，诊断出现延迟，患者在确诊前就住进精神科病房，延误确诊和相关治疗可导致严重的并发症。