抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体相关的神经性肌强直1例并文献复习

解学军，刘艳丽，李文静，乔晓东，张志华，李淑君，赵伟丽

本文报道1例临床表现为肌肉颤搐、血清LGI1抗体阳性，诊断为抗LGI1抗体相关的神经性肌强直的病例，并通过复习文献论述其病因及发病机制。

1 临床资料

患者，女性，30岁，慢性病程，进行性加重；主因“发现肌肉蠕动1 y余”入院；1 y前无明显诱因出现双下肢乏力、酸痛，小腿肌肉蠕动，发作性、静止状态出现，疲劳后明显，睡眠时有发作并伴有肌肉痉挛，未在意。11 m前“感冒”后双侧小腿肌肉蠕动发作频繁，持续时间明显延长(每次发作时间大于2 min)，左侧较右侧明显，逐渐出现双侧大腿、上肢近端、肩背部偶发肌肉蠕动，但程度轻、持续时间短(发作时间小于10 s)，不伴有无力、麻木。病程中无心慌、手抖；无出汗、体重减轻，饮食睡眠好。既往甲状腺功能减退，口服优甲乐25 μg 日一次，已停用6 m。无家族史。入院查体：Bp130/73 mmHg，心率65次/min，内科查体无异常。双侧腓肠肌肉眼可见蠕动，叩击无肌丘。神经系统查体：神清语利，高级智能正常，颅神经未见异常，四肢肌力5级，腱反射对称引出，深浅感觉正常，病理反射未引出。辅助检查：血、尿便常规、肝肾功能均正常；糖化血红蛋白正常；肝炎分型(-)、HIV(-)、TPAb(-)；血沉、CRP、PCT指标均正常；免疫全套筛查为阴性；女性肿瘤标记物9项筛查均正常范围；叶酸、维生素B12正常；免疫固定电泳未见M蛋白。肌酶正常。甲状腺功能：抗甲状腺过氧化物酶抗体(anti-TPO Ab)136.800 IU/ml(0～34)升高、抗甲状腺球蛋白抗体(anti-TG Ab)大于4000.0 IU/ml(0～115)明显升高，促甲状腺激素(TSH)10.350 mIU/L(健康人群0.27～4.2)，T3、FT3、T4、FT4均正常；脑脊液：压力120 mmH2O，无色清亮，细胞总数为2×106/L，脑脊液GLU2.48 mmol/L(2.5～4.5)，脑脊液总蛋白315 mg/L(200～400)，脑脊液CL 125.1 mmol/L(120～130)。同步血糖4.26 mmol/L(3.9～6.1)，血CL106 mmol/L(99～110)。血清(serum)LGI1-Ab(+)(1∶32)、Caspr2-Ab(-)；脑脊液(CSF)LGI1-Ab(-)、Caspr2-Ab(-)(北京协和医院)。甲状腺超声：甲状腺形态、大小正常，实质回声增粗、减低、欠均匀，CDFI：血流分布及频谱未见异常。乳腺超声、腹部、泌尿系、妇科超声均未见异常。胸部CT扫描未见异常。头部MRI平扫及MRA未见明显异常(见图1)。脑电图：清醒、睡眠视频脑电图正常脑电图。肌电图：神经传导速度正常；RNS未见异常。针极电图：插入所检肌肉：双侧所检肌肉静息状态下可见大量自发的呈二联、三联、多联波。F波可见后放电现象(见图2、图3)。MoCA：24分。诊断：抗LGI1抗体相关的神经性肌强直。治疗：静脉注射用人丙种球蛋白： 0.4 g/(kg·d)×5 d，症状无明显改善；醋酸泼尼松片：60 mg/d，每周减5 mg，减至10 mg持续口服1 m。口服泼尼松片3 d后发作频率稍有减轻；卡马西平片 100 mg bid 口服，3 d后无不适后加量至200 mg bid。随访：1 m后随访患者肌肉未再次出现蠕动；6 m后电话随访无发作；患者泼尼松片规律减停后同时停服卡马西平片。

图1 头部磁共振成像(T1、T2、Flair DWI)：未见异常

图2 肌电图：静息状态下可见大量自发的呈二联、三联、多联波 图3 F波后放电现象

2 讨 论

本例患者因双下肢肌肉颤搐(蠕动)就诊，针极电图：(1)肌肉静息状态下自发快速二联、三联、多联的运动单位放电活动，肌颤搐电位(Myokymia)；(2)F波后放电现象(after discharges)。符合神经性肌强直肌电图表现。神经性肌强直(neuromyotonia,NMT)发病机制目前尚不完全清楚。Hart等[1]研究发现NMT患者体内可检出一种或多种抗钾离子通道抗体，这一结果不仅支持：NMT是一种免疫相关疾病，也支持它是一种免疫介导的离子通道病。Arimura等[2]指出，抗体所致的快速钾离子外向电流的减少导致了周围神经高兴奋性。电压门控钾通道(voltage-gated potassium channels，VGKC)存在于中枢和外周神经系统的神经元膜上，在动作电位发生之后使细胞恢复到静息状态中发挥着至关重要的作用。致病抗体并非是针对VGKC，而是针对VGKC复合物相关蛋白：富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(1eucine-rich glioma-inactivated 1，LGI 1)和接触蛋白相关蛋白2(contactin-associated Protein-like 2，Caspr2)。根据病因，NMT分为遗传性NMT、获得性NMT及特发性NMT 3类，NMT大多为获得性。Caspr2抗体阳性的获得性神经肌强直(Acquired neuromyotonia aNMT)、莫旺综合征(Morvan’s syndrome)和痛性痉挛-束颤综合征(cramp-fasciculation syndrome)患者具有周围神经高兴奋性(peripheral nerve hyperexcitability，PNH)[3]；持续的后放电也作为周围神经高兴奋性的标志[4]。Irani等[5]研究证明aNMT患者CASPR2(contactin-associated protein-2)抗体阳性率40%，合并肿瘤者CASPR2抗体阳性率几乎为100%。

但本例神经性肌强直患者，血清LGI1抗体(+)，脑脊液LGI1抗体(-),血清与脑脊液CASPR2抗体(-)。LGI1抗体与神经性肌强直有关联吗？文献检索发现针对LGI1抗体与神经性肌强直描述或研究少之又少。Sneha I等[6]发现3例血清LGI1和 caspr2抗体阳性的神经性肌强直患者中除了1例伴有失眠外，未出现莫旺综合征和lGI1抗体相关的中枢神经系统症状(如脑病、认知功能障碍、神经精神症状、边缘性脑炎和癫痫)。但3例患者均为儿童(13岁，14岁，4岁)，其临床表现与美国梅奥诊所发现的抗体双阳性儿童病例表现相似[7]。Niu等[8]报告1例男性66岁患者，临床表现为肌肉颤搐，无中枢神经系统症状；针极肌电图提示肌颤搐电位、后放电现象，血清LGI1抗体阳性、脑脊液LGI1抗体阴性，并且血清、脑脊液CASPR2抗体均为阴性。Hor JY等[9]报告1例伴有胸腺瘤的重症肌无力患者，免疫抑制剂治疗(激素减量减至5 mg/d)过程中出现临床症状表现认知功能障碍、人格改变，下肢肌肉颤搐、无力；针极肌电图显示二联、三联和多联波；血清LGI1抗体阳性，CASPR2、NMDAR、AMPAR and GABA(B)R抗体均为阴性；诊断伴有肌强直(myokymia)的抗LGI1抗体相关脑炎。

上述病例报道肌肉颤搐均在免疫干预治疗后得到缓解，说明神经细胞膜钾离子通道障碍导致的周围神经高兴奋性机制中LGI1抗体也参与其中。但这需要我们更多的观察和研究。获得性NMT又可分为免疫相关性、肿瘤相关性、其他原因所致等。免疫相关性居多，可与多种自身免疫性疾病相共存[10]，高达28%的成人LGI1和caspr2抗体阳性的患者中同时发现其他自身免疫性疾病。其发病机制尚不明确。国内有LGl1抗体相关的自身免疫性脑炎合并桥本脑病的文献报道[11,12]。彭丽丹等学位论文病例资料中描述：3例抗LGI1抗体相关脑炎患者的甲状腺自身抗体异常。并且石珂等[13]发现1例患者经激素治疗后其甲状腺抗体也基本恢复正常。本例患者抗甲状腺过氧化物酶(anti-TPO)升高、抗甲状腺球蛋白(anti-TG)明显升高，甲状腺功能正常，甲状腺超声实质回声增粗、减低、欠均匀，支持桥本甲状腺炎(HT)诊断。尽管本例患者未表现LGl1抗体相关的脑炎、桥本脑病典型临床表现，但也提示自身免疫功能紊乱状态下免疫抑制能力的减退。我们推断：同一个体中多种自身免疫疾病共存，存在遗传易感性；如人白细胞抗原(HLA)与HT和LGI1强相关性。Binks等[14]、van Sonderen等[15]研究发现LGI1和Caspr2抗体相关疾病与人白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)强相关性；国内张琴等[16]研究发现自身免疫性甲状腺疾病的患儿发病与HLA-DRB1、HLA-DQB1基因多态性明显关联。获得性NMT另一病因及发病机制是肿瘤相关性所致等。神经系统副肿瘤综合征(paraneoplastic neurological syndromes,PNS)是肿瘤极少见的远隔效应所引起的，与肿瘤浸润或转移无关[17]。其临床表现可以累及中枢神经系统、外周神经系统、神经肌肉接头和肌肉的任何部位，这些部位可以是孤立的，也可以是叠加，大约25%的患者会有不同综合征的重叠[18]。目前LGI-1抗体脑炎与肿瘤的关系尚不清楚，大多数LGI-1抗体脑炎患者不伴发肿瘤。本患者行肿瘤筛查未见异常，血清及脑脊液细胞内抗原抗体CV2/CRMP5 PNMA2(Ma2/Ta) Ri Yo Hu Amphiphysin均为阴性(北京协和医院)，患者无神经系统副肿瘤综合征诊断证据。长期随访定期筛查潜在的肿瘤，对疾病的预后十分重要。

患者经过静点丙种球蛋白、口服泼尼松片等治疗后肌肉蠕动症状消失，进一步支持病因为自身免疫功能障碍的判断。但针对LGI1抗体引起周围神经高兴奋性作用机制？自身免疫性甲状腺抗体升高的病理生理环境下更易诱发抗LGI1抗体相关的脑炎?这些疑问需要我们更多的关注和更长的时间去研究,发现,解答。