高三酰甘油血症性急性胰腺炎治疗进展

赵成思, 姚维杰, 王佐正

宁夏医科大学总医院 肝胆外科， 银川 750004

急性胰腺炎(AP)是一种消化系统的常见疾病，其中高三酰甘油血症性急性胰腺炎(hypertriglyceridemicpancreatitis，HTGP)约占AP的10%[1]。由于近些年人们生活水平的改善，HTGP的发病率逐年增高，可能将超越酒精性胰腺炎[2]。HTGP的病因主要是血清三酰甘油(TG)水平的原发性和继发性升高，其诊断是在AP诊断成立的基础之上，满足TG>11.3 mmol/L或者TG 水平为5.65～11.3 mmol/L且血清呈乳糜状态。HTGP的发病机制主要是TG分解产生的游离脂肪酸(FFA)对胰腺的直接损伤和TG水平增高造成的胰腺微循环障碍[3]。HTGP发病呈现出以下特点：(1)年轻化，男性占比大；(2)重症化，炎症较胆源性胰腺炎重且并发症多，多伴有器官功能衰竭[4]；(3)易复发，20%的重症HTGP患者至少有一次复发[5]；(4)血清TG水平较高，常大于1000 mg/dl；(5)严重的高脂血症患者在其臀、背部、四肢可见黄色瘤，或者在眼底检查时可见到视网膜脂血症，这是乳糜颗粒沉积造成的；(6)症状不典型，血清淀粉酶可升高不明显或呈阴性[6]。目前仍然没有相关指南指导HTGP的治疗，本文将对此作一综述。

1 早期常规治疗

AP早期死亡人数占总死亡人数的50%，早期的及时治疗会降低病死率并改善预后[7]。HTGP与其他胰腺炎早期治疗基本相同。早期体液大量丢失，液体复苏显得十分重要，在最初24～48 h推荐使用乳酸林格溶液，流速约250～500 ml/h，大多数患者前24 h通过输注2500～4000 ml液体就能实现复苏，个体化原则应该始终遵循，还需设立复苏终点及时评估液体需求，避免过量[8]；上腹疼痛伴背部放射痛是胰腺炎的重要表现，早期镇痛采用非甾体抗炎药、阿片类、硬膜外镇痛较为有效[9]；预防性使用抗生素还具有一定争议，通常不推荐使用，有明确感染时可针对性用药，对有较高感染风险的重症AP患者(胰腺坏死面积>30%，持续器官功能衰竭)可个体化使用抗生素预防感染[10]；禁饮食可以减轻胰腺负担，肠内营养也不容忽视，在提供营养的同时还可以维持肠道生理功能，相比于完全肠外营养，肠内营养降低了患者的病死率及全身感染的发生率[11]。在条件允许情况下尽早进行肠内营养，但应减少脂类物质补充。HTGP除了上述基本治疗外，由于患者体内较高的FFA对胰腺直接损伤，而且乳糜血造成胰腺微循环障碍还可能诱发肺水肿，此时应该将血脂水平降到一个安全的范围[12]。研究[13]显示越早(48 h内)将TG水平控制在500 mg/dl(5.65 mmol/L)以下，器官功能障碍出现可能性越小。所以降脂成为治疗的重要环节，早期将TG降至5.65 mmol/L以下较为安全。目前的方法主要有胰岛素、肝素、血浆置换、Omega-3脂肪酸等。

2 降脂治疗

2.1 胰岛素 胰岛素在治疗HTGP中无论是单用还是联用都表现突出。其机制主要是：(1)激活脂蛋白脂肪酶(LPL)活性，进而降低血清TG水平；(2)抑制激素敏感性脂肪酶的生物活性，减少脂肪细胞分解为FFA，减弱FFA对胰腺的直接损伤及引起的瀑布式级联炎症反应。在Inayat等[14]的研究中HTGP患者在使用胰岛素0.1 U·kg-1·h-1与75 ml 5%葡萄糖溶液混合静滴1 d后TG水平从5047 mg/dl降到3894 mg/dl。12 d后降至500 mg/dl以下。Coskun等[15]的报道显示胰岛素静滴3 d后患者TG水平从平均1000 mg/dl下降到500 mg/dl以下。以上研究均未出现不良反应，但是进行胰岛素治疗应注意：给药途径静脉滴注效果远大于皮下注射，滴注速度一般为0.1～0.3 U·kg-1·h-1，及时检测血糖及TG水平预防低血糖。

2.2 肝素 肝素通过激活LPL，进而降低血清TG。肝素的纤溶及抗血栓作用能减低血液黏滞度改善胰腺微循环，在一些报道中显示对治疗HTGP有较好的降脂效果[16]。然而在一些研究中表现出相反的结论，肝素使LPL暂时升高，随后血浆储备的LPL降解增加，导致LPL缺乏[17]。连续单独使用肝素，4 d后LPL活性下降60%，可能造成乳糜微粒分解减慢及深静脉血栓形成[18]。有报道[19]也表示肝素将增加胰腺坏死及出血风险。因此肝素在治疗中的单独使用还存在质疑。

2.3 肝素+胰岛素联合应用 肝素与胰岛素联用在治疗HTGP中被证明是安全有效的。陈升强[20]研究显示，胰岛素组2周后TG水平从(2885.84±333.63)mg/dl降至(831.86±138.94)mg/dl，而胰岛素与肝素联合组在治疗2周后TG水平由(2745.13±447.79)mg/dl降至(545.13±113.27)mg/dl，效果显著优于胰岛素组(P<0.05)。炎症反应因子(IL-6、TNFα、降钙素原)降低、免疫因子(IgM、IgG)升高均较胰岛素组更加明显，这种联合治疗表现出胰岛素与肝素的协同作用，可以降低HTGP的并发症和死亡的发生。Kuchay等[21]研究显示，这种联合治疗安全有效，且无并发症及LPL减少。综合以往文献，联合治疗的协同作用可能是由于胰岛素激活LPL活性，从而减弱了肝素的不良反应，具体机制还需要进一步研究证明。联合治疗应注意随时检测患者血糖和凝血功能。胰岛素与肝素的联合使用在治疗HTGP中表现出安全性、有效性、廉价性，有望成为一线治疗方案。

2.4 血浆置换 血浆置换在HTGP中的应用是通过滤除血浆成分，并以胶体溶液替代而达到降低血TG水平的目的。报道[22]显示在一次血浆置换后患者的TG水平从平均2993 mg/dl下降至487 mg/dl，下降幅度约84%，并在有效降脂同时缩短患者住院时间。然而近年来一些研究对于血浆置换在HTGP中应用的功效产生了质疑。Miyamoto等[23]在一项回顾性研究中，通过对比10例接受血浆置换与20例接受标准疗法治疗HTGP患者的疗效发现，相对于标准疗法，血浆置换在改善患者血TG水平、病死率和并发症发生率方面并无显著差异。其他报道[24]也发现保守治疗也可快速降低重症HTGP患者血TG水平，无需血浆置换的参与。来自观察性研究[25]的证据未能明确血浆置换对于HTGP患者严重程度和重要临床终点改善是否有益，目前仍缺乏随机临床试验对此进行进一步阐明。鉴于血浆置换的成本、可行性和有效性等因素，目前该方法在HTGP中的应用仍然存在争议，大部分中心仅将该方法用于重症HTGP患者的治疗。

2.5 高容量血液滤过 一些研究认为高容量血液滤过可以改善重症胰腺炎患者预后，应该在重症胰腺炎确诊后立即应用，尤其是在急性肾损伤发生之前[26]。然而一项前瞻性随机实验的结果对以上结论提出了质疑。He等[27]将高容量血液滤过与胰岛素联合肝素的治疗方式进行对比发现，虽然高容量血液滤过可以快速降低血清TG水平，但是在并发症、病死率、住院时间上并没有显示出与胰岛素联合组明显的差异。而且滤过组以呼吸衰竭为主的器官功能衰竭发生率较联合组更高(50% vs 20.6%)，同时住院花费也高出5倍多。从实验结果可以认为：高容量血液滤过不能改善患者预后也不应该作为常规治疗非选择性的应用于所有患者。

2.6 血液灌流 Sun等[28]将血液灌流联合血液滤过与常规治疗对比，在联合治疗48 h后APACHE II评分从14.00分降至5.44分，而常规治疗组未见明显变化。联合组在降低血清TG上也表现优异，48 h后两组TG水平为258.41 mg/dl vs 1715.93 mg/dl。联合组炎症因子水平降低更加明显，住院时间也明显缩短。此研究虽然证明这种联合治疗的方式较常规治疗能快速降低TG水平及炎症因子，最终改善预后，但是并没有进行病死率差异的评估。

2.7 联合血液净化 联合血液净化是一种包含血浆置换和静脉—静脉血液滤过的两步治疗方法。先给与血浆置换清除乳糜微粒，然后静脉—静脉血液滤过治疗持续清除炎性因子，维持电解质平衡保证胰腺灌注。Wang等[29]将联合血液净化与单纯血液滤过治疗重症HTGP进行对比，28 d病死率明显低于单纯治疗组(13.3% vs 37.5%)，血清TG水平降低至500 mg/dl的时间联合组也明显缩短(3.47 d vs 7.90 d)，并发症没有明显差异。此研究显示出血液滤过联合血浆置换这种连续血液净化的治疗方式可以快速降低重症HTGP患者的血清TG水平，对其愈后有明显改善。

3 其他降脂及改善微循环的治疗方式

3.1 前列地尔 微循环障碍是HTGP发病的重要机制，当TG>190.27 mg/dl时血液黏度明显增加，同时乳糜微粒水平升高有助于血栓的形成，进而造成胰腺微循环障碍[30]。因此改善微循环成为另一个治疗重点。前列地尔通过抑制血管平滑肌细胞游离钙离子，扩张血管，改善胰腺微循环；抑制血栓素A2释放，抑制血小板凝集，同时降低D-二聚体水平，从而改善胰腺的血流灌注；扩张肺血管及肾血管，减少并发症[31]。在叶丹等[32]研究中将前列地尔与奥曲肽联用显示能更快缓解临床症状，减轻炎症反应，改善微循环，且不良反应发生率低。

3.2 中医 中医认为胰腺炎的发病机制在于热湿淤结于中焦，肝失疏泻，脾胃开降升调，不通则痛。多味中药具有清热泻火，行气除胀，疏利枢机，通里攻下的功效。柴芍承气汤、清胰通腑汤等，都能降低炎症介质水平，显著缩短胃肠功能恢复时间，在降低TG水平上也显示出较好的效果[33-34]。临床上生大黄灌肠、芒硝冰片外敷及针灸的实际应用在恢复胃肠功能、减轻肠道水肿、缓解腹痛腹胀中均取得较好的效果。

4 特殊人群的治疗

4.1 糖尿病合并HTGP 糖尿病合并HTGP时，血糖变得更高，糖尿病也会加重AP病情，合理降糖也成为治疗关键，口服降糖药会影响胰腺分泌功能加重胰腺负担，此时胰岛素应作为降糖首选[35]。当发生糖尿病酮症酸中毒时可能会诱发HTGP，当二者同时出现时，临床表现上有重叠，在诊断上容易造成误诊或漏诊；治疗上也存在困难，糖尿病酮症酸中毒合并HTGP时，机体两大营养物质来源糖和脂同时发生严重的代谢紊乱，给营养支持的选择带来困难[36]。这时的治疗降脂与降糖应该兼顾，胰岛素治疗也许是一个好的选择，可以兼顾降糖、降脂、逆转酮症酸中毒。同时还需注意来自HTGP和酮症酸中毒的双重体液丢失。

4.2 妊娠合并HTGP 妊娠期间雌、孕激素都处于高水平状态，加之高热量食物摄入促使血清TG水平逐步升高，共同诱发HTGP。高娜娜[37]对29例妊娠合并HTGP的患者研究发现，妊娠期HTGP多发生于孕晚期，有较高的胎儿病死率，高达17.2%。在终止妊娠后对于血清TG>1000 mg/dl、病情持续恶化合并炎症反应综合征的患者采取联合血液净化的治疗方案，均治愈出院。其建议：妊娠合并HTGP时应及时终止妊娠并对新生儿加强护理，妊娠终止后TG可迅速降低，腹压减小也可减轻症状；对于常规治疗后血清TG水平仍然较高的患者建议行联合血液净化治疗。是否所有妊娠合并HTGP都需要终止妊娠，终止妊娠的时机又是什么？在沈先锋等[38]的报告中建议以下情况应该终止妊娠：(1)行开腹手术时；(2)胎儿发生宫内窘迫或者已经死亡；(3)有确切的早产及流产迹象；(4)无法控制的感染和多器官功能障碍。然而还需要更多的研究去确定终止妊娠的标准，来提高胎儿及新生儿存活率。美国食品药品监督管理局将他汀类药物归为X类，贝特类药物归为C类，所以妊娠期不建议他汀类及贝特类药物降脂。在研究[39-40]中发现Omega-3脂肪酸是一种安全降低血清TG的治疗药物，同时治疗性血浆置换在治疗妊娠期HTGP上也是可行的。

5 长期控制和预防

在HTGP早期发生严重的消化道症状不利于使用口服药物治疗。患者症状缓解后，可通过口服药物进行治疗和预防复发。贝特类作为首选HTGP降脂药物，可显著减低血清TG水平，主要机制是增强LPL活性的同时减低脂蛋白的生成[41]。与他汀类、Omega-3脂肪酸降脂效果比较，贝特类能使TG水平降低36.3%，他汀类可降低10%～18%，Omega-3脂肪酸可降低25%～33.8%[42]。他汀类药物作为HMG-COA还原酶抑制剂在降低血清TG水平上表现较弱，不建议作为HTGP的长期治疗用药，但与贝特类联用中表现出一定协同作用[43]。Omega-3脂肪酸属多元不饱和脂肪酸存在于深海鱼、核桃、菜籽油中。美国食品药品监督管理局建议每天摄入2～4 g Omega-3脂肪酸以降低血清TG>490 mg/dl人群患AP的风险。目前其降脂机制尚不明确，但在TG>500 mg/dl的患者中最大可降低约45%的TG水平，而且副作用极少，可用于他汀类、贝特类药物不能耐受的人群[44]。在一些患者中上述药物通常无法降低TG水平，例如家族性乳糜微粒综合征(familial celiac syndrome，FCS)，FCS是一种常染色体隐性遗传病，其特点是严重的高甘油三酯血症和反复发作的胰腺炎，FCS合并HTGP时一般的降脂药物无法发挥作用，目前的治疗主要是减少脂质的摄入，补充维生素和中链甘油三酯油。目前一些新药例如载脂蛋白C-Ⅲ反义核酸抑制剂(volanerossen)在研究中被证明是有效的[45]。HTGP痊愈后适度TG增高也会显著增加复发的风险，因此强调TG水平正常化，建议定期复查，改变生活方式将TG水平控制在5.65 mmol/L以下[46]。

6 结语

由于高脂血症性胰腺炎病因复杂，发病机制并不完全明确，这给治疗带来巨大困难，目前暂无治疗指南。综合近些年的研究及报道，作者认为在HTGP发作早期常规治疗是必不可少的，对于轻、中度HTGP患者应给予胰岛素或联合肝素降脂治疗，再依据个体情况给予改善微循环及中医等治疗;若病情进一步发展，出现器官功能衰竭或血脂水平无法降低甚至继续增高的情况，可采用联合血液净化或者血液灌流联合血液滤过的方法将血脂降低至5.65 mmol/L以下。对于重症HTGP患者可采用联合血液净化的方法进行治疗。待患者TG水平降至5.65 mmol/L以下并且腹部症状缓解之后，改用口服药物将血脂控制在5.65 mmol/L以下。在HTGP治愈后长期控制和预防工作至关重要，患者可通过合理规律用药、改善生活方式、定期随访等方式预防复发。高TG状态影响胰酶检测，给部分患者诊断带来困难，早期诊断有助于改善预后，所以未来需要新的辅助诊断方式或生物标志物。目前对于HTGP的治疗方案均缺乏随机临床试验的验证，因此临床研究的深入开展势在必行。随着对于HTGP病因及发病机制的不断探索，基因靶向、肠道微环境等方面将在HTGP的诊断治疗上取得巨大进展。

作者贡献声明：赵成思负责课题设计，资料分析，撰写论文；姚维杰参与收集数据，修改论文；王佐正负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。