光线性角化病危险因素研究进展

唐 杰，崔婷婷，徐 丹

（昆明医科大学第一附属医院皮肤科，云南昆明 650032）

光线性角化病（actinic keratosis，AK）又称老年角化病或日光性角化病，是日光损伤皮肤所引起的一种癌前期损害，其异型增生的角质形成细胞局限于表皮内，多位于表皮基底层。AK被认为是皮肤鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）和基底细胞癌的癌前病变，而近年国内外多名学者提出应把AK归类为原位SCC。近年来，由于环境污染臭氧层破坏，人们户外活动增加，AK发病率升高，在澳大利亚高加索人中，40岁以上人群发病率为40%～60%，在我国约为0.7%[1]，但由于AK发病时间长，临床诊断正确率不高，同时皮肤病检开展不广泛，因此我国AK的发病率是被低估的。AK以每年每个0.075%速度进展为SCC[2]，SCC可侵袭和转移，病死率可达18%[3]。

AK的发病机制尚不明确，普遍认为与紫外线的照射密切相关，AK常发生于面部、手背等曝光部位[4]，多见于高积累紫外线暴露的中年以上人群。此外，放射线、辐射以及接触沥青或煤提炼产物均可诱发本病，个体易感性在发病中亦起重要作用。由于AK升高的发病率和恶性转化，AK的早期防治非常关键。本文就近年AK的危险因素研究进展进行综述。

1 可能引发AK的危险因素

通过分析国内外相关文献[5-29]，归纳出13个可能引发AK的危险因素，分别是紫外线、地理位置、年龄、遗传、肤色、发色、眼睛颜色、性别、皮损特征、痣的多少、HPV感染、免疫缺陷和药物影响。

1.1 紫外线

AK几乎均发生于面部、手背等曝光部位，多见于高积累紫外线暴露的白种人[5]，年龄均以中老年为主[6-7]。减少户外活动，使用防晒霜及物理防晒都可以减缓AK的发生[6]，个别AK可稳定多年存在，防护日光后可以消退。

1.2 地理位置

AK是多种内在因素和环境因素共同作用的结果，PraKtis[7]研究发现，AK发生明显受到纬度的影响，来自高纬度地区的人患AK的风险更高。同时高纬度地区雀斑密度显著大于低经纬度地区，而高雀斑密度AK发生的风险显著升高[8]。在2017年Fargnoli[6]研究中也证实了此观点，来自高纬度的意大利南部地区与来自低纬度北部、中部地区患者相比，前者AK的发生率更高。此处考虑的主要作用因素不是纬度引起的紫外线的差异，而是地理位置引起的表型差异、生活方式的不同，在高纬度地区的人群皮肤更白皙，更容易被晒伤、产生晒斑。

1.3 年龄

据国外学者的不完全统计发现，在欧洲，年龄被作为危险因素重点强调，在60～70岁的人群中，AK患病率增加至80%[9]。在巴西，Ishioka的队列研究中，诊断AK的平均年龄为68.9岁[10]。在我国，由于电子登记系统尚未全国联网，缺乏大样本的统计，但在一些回顾性分析研究中，AK的平均发病年龄为（62.26土10）岁[11]、（65.94±10.46）岁[12]和（71.20±11.80）岁[13]。AK发病与紫外线照射有关，随着年龄的增长，紫外线照射积累越多，同时机体纠正基因突变的能力下降，因此发病率呈逐渐上升的趋势。

1.4 遗传

AK是基因和环境共同作用的结果，目前家族史被认为是AK重要的危险因素之一。研究发现[7，14]，具有欧洲血统的人最易发展为AK。在Kushida[15]的遗传分析研究中表明，AK具有较高的遗传性。通过全基因组关联研究发现IRF4、MC1R和TYR基因具有多种效应，其编码蛋白参与了包括眼睛、头发和皮肤颜色、晒黑能力和雀斑等色素沉着特征，同时可能存在致癌功能，导致AK风险增加[16-19]。

1.5 肤色

AK主要发生于白色人种的高日晒地区[14]，肤色越浅，患病率越高，澳大利亚是AK发病率最高的国家之一，约为60%[10]。在澳大利亚，40岁以上的人超过40%患有AK，而在美国和欧洲，相应的数据分别为11%～26%和11%～25%[20-22]。越来越多的数据也表明，与白种人相比，亚洲人AK发病率相对较少。皮肤光分型越深，患AK的风险越低，皮肤光分型类型为IV型的患AK风险比I型的要低9倍[23]。

1.6 发色

在Traianou[23]的研究中发现，红色头发发生AK的风险比黑色头发的高7倍，白色或金色头发与暗金色或浅棕色头发的相比较，患AK的风险增加了4～5倍。

1.7 眼睛颜色

棕色眼睛与蓝色眼睛相比，发生AK的风险值降低约40%[23]。皮肤颜色、头发颜色和眼睛颜色之间存在显著的相关性，合称为色素沉着状态，几个因素相互作用，决定了个人对紫外线的敏感度，结果是色素沉着状态低的人对光的敏感性要高很多，更容易发生AK[8]。

1.8 性别

在Sophie[24]研究中发现，AK与男性、年龄较大、色素沉着状况较轻、严重秃顶、皮肤皱纹和易晒伤等因素显著相关。在男性中，秃顶是AK发生和皮肤严重光老化的最重要的危险因素，原因可能是秃顶导致大面积皮肤受到紫外线的持续照射，导致紫外线的高积累。但在我国，大部分回顾性分析女性AK患者女性占比更高[11-13，25-26]，可能与女性更注重颜面部疾病，就诊率更高有关，但需要结合医院的总就诊患者性别比来进行分析。

1.9 皮损特征

AK的皮损主要表现为生长缓慢的丘疹、红斑、斑块，表面常附着有鳞屑，有色素沉着，呈单发或者多发性皮损，周围常有太阳慢性损伤的迹象。研究[7]表明，在有严重皮肤光损伤迹象（如萎缩、色素改变和血管扩张、面部皱纹）的人群中，AK的患病率更高，存在皮肤其他肿瘤的患者AK患病率更高[6]。

1.10 痣的多少

Traianou等[23]在芬兰、德国、希腊、意大利、马耳他、波兰、苏格兰和西班牙进行了一项多中心病例对照研究，使用逻辑回归模型来评估表型特征、痣的数量、日照习惯和某些药物对AK发生风险的影响，研究表明AK发生与获得性痣的数量呈明显的负相关，特别是有超过25个痣的人与那些没有痣的人相比，前者更不易发生AK，但与非典型痔的数量无明显的相关性。

1.11 HPV感染

大多学者认为人乳头瘤病毒（HPV）感染、紫外线照射、免疫抑制状态在AK的发生中起着相互促进的作用。紫外线照射引起角质细胞DNA损伤，照射部位呈免疫抑制状态，HPV DNA在脱离免疫监视情况下大量复制，进一步抑制细胞DNA修复，最后发展为AK[21，27]。诸多研究显示，多达90%的非黑素瘤性皮肤肿瘤（NMSC），特别是在SCC和AK皮损中可以检测出HPV DNA，而免疫抑制个体中的HPV DNA检出率要高于免疫活性正常个体。有学者对免疫正常的AK患者进行HPV DNA检测发现，AK中HPV阳性率远高于正常对照组[28]。

1.12 免疫缺陷

紫外线长期照射，皮肤自我修复能力可能会受到抑制[29]，最终引起免疫系统的变化。特别是在使用免疫抑制剂的器官移植患者或艾滋病患者，AK的发生率较高，这与免疫功能缺陷引起的角化不良细胞自我修复能力减弱，免疫抑制，从而造成细胞增殖增多有关。

1.13 药物的影响

研究发现[23]，AK的发生与服用噻嗪类利尿剂、胺碘酮、地尔硫卓呈正相关，与服用非甾体抗炎药呈负相关，这与药物影响机体的光敏性有关。该结论受回忆偏差的影响，因此它只是初步结论，要排外年龄及其它因素的影响，还需要进一步的深入研究。

2 小结

AK作为较常见的皮肤癌前病变，与紫外线关系密切，甚至可以作为紫外线暴露程度的一个评价指标，同时地理位置、年龄等也间接反应了个体紫外线的暴露程度。而皮肤、头发和眼睛颜色，以及皮肤的光分型，合称为色素沉着状态，决定了个人对紫外线的敏感度，敏感度越高的人更容易发生AK，这与色素细胞生成色素小体不活跃，对紫外线的防护能力弱有关。男性更容易罹患AK，与男性秃顶人数多、较少采取防晒措施相关，但我国却以女性患者为主，是否与激素水平或者生活习惯有关需要进一步的进行分析。遗传、HPV感染、免疫缺陷和药物影响，决定了机体的免疫能力和光敏程度，免疫低下和光敏度高，机体对紫外线造成的损伤更难修复，更容易发生AK。紫外线强度和机体对紫外线敏感和防御能力的相互博弈，决定了AK临床皮损的多少，疾病进展的快慢，以及伴有雀斑、色素痣、光老化等其他紫外线相关皮损，也是AK的危险因素，同时也更容易向恶性转化。

AK在临床工作中并不少见，但目前关于AK流行病学的大部分数据都来自对浅肤色白种人的研究，在东亚人种中的发病率和危险因素尚缺乏大样本数据，在国内的流行情况还有待进一步研究发现，需要多方位的研究、卫生疾控中心的重视，加强皮肤癌一级和二级预防推广，以降低该病的发病率和死亡率。