2019型冠状病毒病之心肌损害述评

袁 宇，李 翔

（1）新乡医学院第一附属医院心脏重症医学科，河南新乡 453100；2）偃师市人民医院心内科，河南偃师 471900）

严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）是一种类似于SARS和MERS的β冠状病毒，其临床感染表现为2019型冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）[1]，人群广泛易感。经呼吸道飞沫和接触传播为其主要传播途径。该病毒入侵心肌细胞并导致部分患者机体产生过强的免疫应答，就会发生“暴发性心肌炎（fulminant myocarditis，FM）导致心力衰竭。一旦“细胞因子风暴”启动，可能走向“多器官功能衰竭”。对于已经存在心血管疾病的患者，尤其是合并高血压、糖尿病、冠心病的患者，COVID-19潜在的并发症和死亡风险增加。本文旨在探讨2019型冠状病毒病对心肌损害及心功能不全的影响进行述评。

1 病因及发病机制

急性呼吸综合征冠状病毒2引起2019型冠状病毒病。SARS-CoV-2名称中的SARS是为了突出它们与原始病毒在演化上的关系，而不是临床疾病层面的关系。SARS-CoV-2现有的有限流行病学和临床数据表明，其疾病特点和传播方式与SARS-CoV报告的不同，应将SARS-CoV-2与2002至2003年SARS-CoV区别对待[2]。研究认为，蝙蝠最有可能是新型冠状病毒的天然宿主。新型冠状病毒的基因组与蝙蝠身上发现的冠状病毒比对结果表明，新型冠状病毒完成从蝙蝠到人的进化和传播，中间至少需要一个中间宿主[3]。中间宿主目前并未确定，可能是穿山甲，也可能是其他的物种。研究发现[4]，当病毒进入蝙蝠体内时，蝙蝠会产生剧烈的免疫反应，然而，这些剧烈的免疫反应竟然可以诱导病毒更快地自我复制。因此，当蝙蝠身上的病毒进入普通免疫系统的哺乳动物（比如人类）时，这些病毒就会造成致命的伤害。目前的研究表明[5]，SARS-CoV-2估计的基本繁殖数（R0）为2.2，这意味着平均每个感染者会将感染传播给另外两个人。随着我国强有力的管控，目前R0已经明显下降。2019型冠状病毒病患者的全身代谢和脏器功能紊乱加重了原发心脏疾病的负担，导致基础心脏病恶化[6-8]。此外，患者心脏可能存在急性病毒感染及持续病毒感染的病毒直接损伤，病毒介导的免疫损伤——主要是T细胞免疫可能造成的心肌细胞损伤，多种细胞因子和一氧化氮等介导的心肌损害及微血管损伤，从而导致心脏功能迅速下降或心脏功能衰竭[9]。

虽然患者潜在的摄入不足、出汗、发热导致容量不足和电解质紊乱从而引起血压下降，但血管紧张素转换酶-2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE-2）途径与应激焦虑导致的儿茶酚胺升高易引起血压升高，危及高血压患者；炎症、应激状态导致氧供减少及耗氧增加，斑块稳定性下降，心肌缺血加重，危及冠心病患者；感染引起心衰加重，危及既往心力衰竭患者；恐惧焦虑状态的应激过程导致儿茶酚胺大量释放，导致直接的心肌毒性作用以及微循环障碍和血管痉挛并引起心肌抑制，诱发心律失常；冠状病毒感染常导致缓慢性心律失常（如房室传导阻滞）和快速心律失常（如室性心动过速、室性颤动）；重症患者肺部大面积炎性反应可导致低氧血症，会引起右心排血受限、肺动脉高压、左心功能下降、心肌细胞长时间缺氧；心肌细胞长时间缺氧使细胞增加无氧酵解并产生酸中毒，氧自由基破坏细胞膜磷脂，细胞内钙离子浓度升高并导致包括细胞凋亡在内的一系列心肌细胞损伤；部分患者因较长时间卧床或凝血系统激活可能出现静脉血栓形成[6-8]。

关于SARS-Cov-2感染导致心肌损伤的病因现有文献资料较少。SARS-Cov-2属β冠状病毒，与兔冠状病毒（rabbit coronavirus，RbCV）、SARS冠状病毒（SARS-CoV）、中东呼吸综合征冠状病毒（middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）、猫冠状病毒（feline coronavirus，FCV）及其他冠状病毒结构有相同之处，有抗原相关性，故导致合并心功能不全的病因也相通[10-14]。

SARS-CoV和SARS-Cov-2属同种病毒，两种病毒刺突蛋白氨基酸系列相似度高达76.47%，SARS-CoV-2感染细胞的受体是ACE-2，且感染过程和SARS-CoV相似[10]，与功能性受体ACE-2有高度的结合亲和力。ACE-2是一种在心脏内皮中高表达的有单一活性位点催化区域的单羧酶[11]。Oudit等[12]建立了SARS-CoV感染小鼠模型并发现ACE-2在SARS相关心脏病中起关键作用，心肌细胞ACE-2 mRNA表达下调和ACE-2蛋白表达显著降低可能导致心肌损伤。ACE-2蛋白的表达下降可能是由于ACE-2 mRNA下调所致，还可能是SARS刺突蛋白激活ADAM-17/TACE的继发作用，后者已知会裂解并释放ACE-2。由于SARS-CoV与内皮细胞中的ACE-2结合，导致配体?受体复合物的内吞作用和随后的ACE-2细胞内降解[7]。Edwards等[13]建立兔RbCV感染心肌炎模型，发现该病毒可能直接损伤心肌。FCV被证实病毒直接攻击心肌导致损伤[14]。因此SARS-Cov-2同样可能对急性病毒感染及持续病毒感染的心肌细胞存在病毒直接损伤作用。SARS-CoV-2感染过程也依赖于丝氨酸蛋白酶TMPRSS2。并且另一种内体半胱氨酸蛋白酶CatB/L在SARS-CoV-2感染过程中也起着一定的作用。研究显示[15]，采用一种TMPRSS2抑制剂甲磺酸盐（Camostat mesylate）与一种CatB/L抑制剂E-64d联用，可完全抑制SARS-CoV-2感染细胞。表明TMPRSS2是一个有吸引力的靶点，且抑制剂Camostat mesylate在日本已获批上市，可能对SARS-CoV-2有一定的抗病毒能力，提供了潜在的治疗策略。一项来源于公共数据库的103个SARS-CoV-2基因组研究显示，SARS-CoV-2与蝙蝠SARS相关冠状病毒（SARSr-CoV；RaTG13）之间的基因组核苷酸中性位点的差异为17%，表明这两种病毒是有明显差异的。SARS-CoV-2已经演化出相对古老的S型和相对较新的L型两个亚型。其中L型占70%，S型占30%。这可能意味着L型有更强的传染力，或病毒在体内复制的更快[16]。SARS-CoV-2属于RNA病毒，RNA病毒突变很常见，因为RNA聚合酶在复制病毒RNA时非常容易出错，每个病毒复制周期都会发生突变，逐渐积累到基因组上。突变是病毒生命周期的自然部分，很少会对疫情产生严重的影响。病毒突变符合正常流行病学规律，不应该引起恐慌[17]。CRISPR/Cas13d是一种RNA引导、靶向RNA的CRISPR系统，有研究表明，这种基因编辑系统，可以编辑和清除SARS-CoV-2，而且可以应对病毒可能出现的变异[18]。2月初的时候，广州首次在确诊患者的门把手上检测出SARS-CoV-2核酸。那么SARS-CoV-2在无生命的物体上能存留多久呢？有研究表明[19]，如果SARS-CoV-2与其家族成员有相似之处，那么它可能会在无生命物体上存活一周以上。当然，这是冠状病毒寿命的上限。平均而言，这种病毒可以在铝、木材、纸张、塑料和玻璃等多种材料上存活4～5 d。低温和潮湿的环境可能会延长它们的存活时间。

Huang等[20]在一项有41例SARS-Cov-2感染患者的队列研究中报道了5例（12%）急性心肌损伤；这些患者的促炎因子（IL1B、IFNγ、IP10和MCP1）升高，这很可能导致活化的Th1细胞反应；其中，重症患者比非重症患者的GCSF、IP10、MCP、MIP1A和TNF-α 浓度更高，提示细胞因子风暴与疾病严重程度有关；此外，SARS-Cov-2感染也使可抑制炎症的Th2细胞因子（IL4和IL10）分泌 增加。由于SARS-CoV和MERS-CoV感染患者中均有促炎因子的升高，且与脏器广泛损伤有关，提示了SARS-Cov-2病毒导致心肌炎的机制还可能是与由于Th1与Th2失衡导致的细胞因子风暴有关。而另一则研究报道[11]中SARS-Cov-2感染患者52% 出现IL-6水平升高，86%的患者C反应蛋白升高，提示患者存在明显的炎症状态。因此可能存在病毒介导的免疫损伤和多种细胞因子介导的心肌损害。

2 诊断

2019型冠状病毒病临床分型：（1）轻型。临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。（2）普通型。具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现。（3）重型。成人符合下列任何一条：①出现气促，RR≥30次/min；②静息状态下，指氧饱和度≤93%；③动脉血氧分压（Pa02）/ 吸氧浓度（Fi02）≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。高海拔（海拔超过1 000 m）地区应根据以下公式对Pa02/Fi02进行校正：Pa02/FiO2x [ 大气压（mmHg）/760]。肺部影像学显示24～48 h时内病灶明显进展＞50%者按重型管理。儿童符合下列任何一条：①出现气促（＜2月龄，RR≥60次/min；2～12月龄，RR≥50次/min；1～5岁，RR≥40次/min；＞5岁，RR≥30次/min），除外发热和哭闹的影响；②静息状下，指氧饱和度≤92%;③輔助呼吸（呻吟、鼻翼扇动、三凹征），发绀，间歇性呼吸暂停;④出现嗜睡、惊厥；⑤拒食或喂养困难，有脱水征。（4）危重型。符合以下情况之一者:①出现呼吸衰竭，且需要机械通气；②出现休克；③合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗[21]。

重型、危重型临床预警指标：（1）成人。①外周血淋巴细胞进行性下降；②外周血炎症因子如IL-6、C反应蛋白进行性上升;③乳酸进行性升高；④肺内病变在短期内迅速进展。（2）儿童。①呼吸频率增快；②精神反应差、嗜睡；③乳酸进行性升高；④影像学显示双侧或多肺叶浸润、胸腔积液或短期内病变快速进展；⑤3月龄以下的婴儿或有基础疾病（先天性心脏病、支气管肺发育不良、呼吸道畸形、异常血红蛋白、重度营养不良等），有免疫缺陷或低下（长期使用免疫抑制剂）[22]。

2019型冠状病毒病心肌损害后易合并心功能不全，建议其诊断标准如下：（1）符合2019型冠状病毒病诊断，参照《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）》[21]；（2）存在右和（或）左心功能不全的症状和体征；（3）2019型冠状病毒病合并右心功能不全时，超声心动图检查存在右心结构和（或）功能异常，至少用以下指标之一定量评估右室功能，右室面积变化率（RVFAC）＜ 35%、三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）＜ 16 mm、右心室心肌做功指数（RIMP）脉冲多普勒＞ 0.40/组织多普勒＞ 0.55和三尖瓣环收缩期速度（S’）＜10 cm/s；合并左心功能不全时，心脏结构、收缩和舒张功能变化、利钠肽升高符合2018中国心力衰竭诊断标准[23]。

3 治疗

我国对于2019型冠状病毒病的治疗采取早发现，早报告，早隔离，早治疗的方式进行[24]。根据病情确定治疗场所：（1）疑似及确诊病例应在具备有效隔离条件和防护条件的定点医院隔离治疗，疑似病例应单人单间隔离治疗，确诊病例可多人收治在同一病室。（2）危重型病例应当尽早收入ICU治疗[21]。

轻症患者采取包括卧床休息、监测生命体征、监测各项生化指标、氧气吸入、加强营养、维持水电解质和酸碱平衡等一般治疗。目前推荐的抗病毒药物有α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔[21]。避免盲目及不恰当使用抗菌素。

重型、危重型病例的治疗原则：在对症治疗的基础上，积极防治并发症，治疗基础疾病，预防继发感染，及时进行器官功能支持。采取的措施包括：氧疗、高流量鼻导管氧疗或无创机械通气、有创机械通气、体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、循环支持（在充分液体复苏的基础上，使用血管活性药物改善微循环）、肾功能衰竭和肾替代治疗、康复者血浆治疗、血液净化治疗等。对于双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检测IL-6水平升高者，可试用托珠单抗免疫治疗。对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者，酌情短期内使用糖皮质激素及血必净治疗[21]。

2019型冠状病毒病合并心功能不全时除了上述的治疗措施，也需要有针对性的治疗心衰。当2019型冠状病毒病心肌损害引起心功能不全时大部分都是急性起病，此时血管活性药物的应用非常关键。常用的血管活性药物有：去甲肾上腺素、多巴酚丁胺和多巴胺、肾上腺素、左西孟旦、重组人脑肭肽等，从现有的报道来看用法用量与常规一致，并未有特殊改变。当新冠肺炎合并心功能不全，可能影响凝血功能，要注意抗栓治疗。机械辅助治疗除了上述的有创/无创呼吸机、ECMO、肾脏替代治疗外，也可应用主动脉球囊反搏（Intra-aortic balloon pump或 Intraaortic Balloon Counterppulsation，IABP）改善心功能[22]。

2019型冠状病毒病合并心功能不全恢复期改善心衰预后的药物治疗包括：肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem，RAS）抑制剂（包括ACEI/ARB或血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂ARNI）、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂等。从现有的报道来看用法用量与常规一致，并未有特殊改变。

2019型冠状病毒病合并心功能不全治愈出院后后生活习惯的改变与保持也非常重要，推荐采用胡大一[23]健康五大处方：即药物处方、运动处方、心理（睡眠）处方、营养处方、戒烟限酒处方。

4 展望

虽然SARS-CoV-2具有高度传染性，但大多数患者为轻症表现，总体病死率低。目前的研究显示，男性感染SARS-CoV-2的百分比高于女性，但女性婴儿可能比男性婴儿更容易感染[24]。有研究显示，41%的患者怀疑与医院相关的2019型冠状病毒病传播有关，即2019型冠状病毒病存在明显的院内感染现象，因此需要加强医护人员和其他病患的防护工作[25]。在死亡病例中，大多数为60岁及以上患者，且患有基础性疾病，如高血压、心血管疾病和糖尿病等。但有约1.2%的无症状感染者需要大家警惕[26]。目前报告的一例无症状感染者的潜伏期长达19 d，潜伏期内无发热或肺炎症状、鼻拭子病毒核酸检测阴性，期间接触亲属5人全部感染。无症状感染者在集群爆发中充当病毒源，为疫情防控带来巨大挑战[27]。以现行标准治愈出院的患者仍然可能是SARS-CoV-2的携带者。武汉大学中南医院的研究人员追踪了4名2019型冠状病毒病治愈患者，这4名患者出院前RT-PCR检测结果两次均为阴性，但在出院后居家隔离的5～13 d随访中，复查RT-PCR检测结果变为阳性[28]。国外也有确诊2019型冠状病毒病的患者出院后复查仍能检查出新型冠状病毒的报道[29]。所以，即使治愈出院，也不能掉以轻心。