益气复脉(冻干)治疗新型冠状病毒肺炎合并心衰的探讨

远敏杰，李 敏，姜 薇，卢秋阳，梅松柳

(牡丹江医学院，黑龙江 牡丹江 157011)

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是一种由新型冠状病毒感染引起的肺部炎症性疾病，简称新冠肺炎，其传染迅速，潜伏期长。自疫情发展以来，国家卫健委出台了多种防治诊疗方案，其中，中医药治疗是COVID-19诊疗的重要措施之一。中医学者[1-7]按照患者临床表现，在中医理论的指导下，提出新型冠状病毒肺炎源于感染疫疠之气、湿毒犯肺，病机特征为“湿、毒、淤、燥、寒、闭”等，医治上应遵守病机，辩证治之。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》中病理结果显示2019-nCoV可引起心肌细胞变性坏死，造成心脏损害[8]。HF为最主要的心血管系统疾病之一，是各种心脏病的终末阶段，中医也多表现为气阴两虚证。COVID-19合并心衰患者面临着严峻的考验，因此，正确认识COVID-19与HF之间的影响对于治疗该病具有重要意义。

1 新型冠状病毒肺炎对心血管系统的影响

1.1 炎症反应目前医学界认为COVID-19引起的肺部损伤一般不会直接导致病人死亡，而免疫系统的过度激活是造成重症COVID-19患者死亡的重要因素。huang[9]等在《柳叶刀》发表的文献对COVID-19患者的临床特征进行分析，约12%的患者存在心肌损伤，结果显示心机损伤和疾病进展的机制可能是由辅助性T细胞1(Th1)和辅助性T细胞2(Th2)失衡引发的“细胞因子风暴”(即“炎症风暴”)导致的，肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-1(IL-1)等典型促炎因子迅速大量释放入血，引起感染病毒的患者病情进一步加重，发生急性呼吸窘迫综合症(ARDS)和多器官衰竭，甚至死亡[10]。从免疫机制来看，炎症风暴失控会进一步加重炎症的扩散和肺泡结构的破坏，导致全身血液灌注障碍、多器官组织肿胀，全身组织渗出使血浆减少，导致有效循环血量锐减，心血管血氧不足，造成心脏衰竭。同样的，对于心衰患者来说，急性心脏损伤又会增加炎性因子的释放，由此形成恶性循环。感染新型冠状病毒的患者会出现C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)指标升高、血沉增快，重型感染患者炎症因子常升高[8]，肺部有明显渗出，造成肺水肿，出现呼吸窘迫、氧饱和度显著降低等一系列临床表现，而炎症反应、慢性心力衰竭(CHF)的发生率与CRP水平呈正相关性，CRP的升高会导致心血管事件发生率的增加[11]。因此，认为新型冠状病毒感染可增加心力衰竭的病发率和死亡风险。

1.2 缺氧重症COVID-19患者可引起明显的气体交换障碍，出现低氧血症，在缺氧及缺氧再灌注过程中产生的氧自由基及导致的酸中毒会加重心肌损伤，进一步造成心功能障碍，增加心力衰竭患者病发率和死亡率。持续的缺氧将导致机体产生炎症反应，大量细胞因子快速释放和炎性反应细胞的浸润，促使器官组织进一步缺血。此外，慢性心血管疾病本身的心脏固有储备减少，对重症肺炎的耐受力更低，在病毒感染的情况下更容易发生急性心血管事件，比如全身性炎症反应可能导致冠心病患者斑块破裂[12]。心血管和呼吸系统在生理和病理上相互依赖，互相影响，COVID-19患者的心脏功能也会随病毒侵蚀的肺脏功能失调而下降。孙科远[13]等认为缺氧诱导因子1α(hypoxiainducible factor 1α,HIF-1α)是人体具有高度特异性的调节氧稳态的因子，在重症COVID-19患者中炎症反应及持续缺氧可能使心脏过度表达HIF-1α，进而加重有基础心脏疾病患者的心功能障碍[14]。此外，随着缺氧的持续，机体内活性氧的产生增加，由此升高HIF-1α水平，HIF-1α的升高又增加活性氧的产生，因此形成恶性循环，增加心脏做功，使心肌细胞凋亡，进而加重心力衰竭患者的病发率和死亡率[15]。

1.3 ACE2下降血管紧张素转换酶2(Angiogenin converting enzyme2，ACE2)已被确认为2019-nCov的受体[16-17]，分布于肺部及心脏等多个器官，但主要在肺部高表达。研究[18]发现，相较于SARS-CoV来说，2019-nCoV与ACE2受体的亲合力更高。Oudit[19]等研究发现ACE2蛋白和ACE2mRNA水平在感染SARS-CoV的小鼠心肌组织中显著下降，而当机体大量消耗ACE2时，具有保护心血管作用的血管紧张素1～7(Angiotensin 1-7,Ang1-7)减少，激活机体肾素血管紧张素系统(RAS)，打破心脏ACE/AngII/AT1R轴和ACE2/Ang1-7/Mas轴之间平衡状态，使得AngII增加，从而增加心肌感染的发生率，表明ACE2对心肌感染具有依赖性。

2 注射用益气复脉(冻干)药理作用

益气复脉由红参、麦冬和五味子3味中药组成，是起源于经典古方生脉散的一种中药制剂，采用现代先进工艺精制而成，具有易储存、质量稳定的特点，且安全性高、起效更快[20]。现代药理研究[21-23]表明，红参可改善心肌代谢能力，使心肌能量储备得到进一步增强，对RNA、DNA的合成具有积极的促进作用，并且能提高机体耐缺氧能力，使心肌收缩力增强，从而提高血浆中环磷腺苷(cAMP)水平，起到抑制血小板聚集的作用。五味子具有抗氧化、抗自由基以及调节心肌细胞能量代谢的作用，可益气强肝、调节血压，并能使心肌收缩力增强，使微循环得到改善，对于纠正心力衰竭时的病理性异常非常有利。麦冬可使心肌细胞膜处于稳定状态，起到正性肌力的作用，还可降低血清游离脂肪酸水平，促进严重受损的心肌细胞修复。目前已有大量文献对益气复脉治疗心力衰竭等心血管疾病方面进行了深入的研究，结合COVID-19的发病机制以及对心血管系统的影响，对益气复脉治疗COVID-19合并心力衰竭的药效作用进行可行性探讨。

3 注射用益气复脉(冻干)治疗COVID-19合并心衰的药效作用

3.1 改善心脏功能最近发表的研究[24-28]表明，感染新型冠状病毒的患者心肌坏死标志物水平普遍升高，存在着不同程度的损伤。鞠爱春[29]等研究表明，益气复脉对慢性心力衰竭大鼠模型(腹主动脉缩窄法)心衰标志物及心功能指标等具有积极影响，能明显提高心衰大鼠左室射血分数(LVEF)，降低左室收缩末期内径(LVDd)，增加收缩末左室后壁厚度(LVPWs)等，且在防止心室重塑方面具有显著效果。临床调查研究[30]纳入20篇随机对照试验(RCTs)，合计1602例患者，对益气复脉联合西医治疗心力衰竭的临床有效性进行了Meta分析及系统评价，结果显示益气复脉联合西药治疗组较对照组能显著提高总有效率，改善心功能，在降低血液中脑钠肽(BNP)浓度、改善行动能力等方面均优于单用西药组，差异具有统计学意义(P<0.05)，且有研究显示部分患者可减少降脂药及利尿剂的用量。表明注射用益气复脉(冻干)益心气、复血脉，对气阴两虚患者有良好的疗效，可以较好地改善患者的生活质量[31-32]，防止和延缓心室重构的发展，从而维持心功能、降低心衰的发病率及病死率。

3.2 降低炎症反应前已述及COVID-19患者体内的细胞因子风暴，是导致患者疾病加重甚至死亡的重要原因，而炎症因子的大量释放严重影响心衰患者的心功能，因此抑制炎症风暴是控制COVID-19及心衰疾病进展的重要方法。Lu[17]等通过结扎大鼠冠状动脉左前降支(LAD)建立慢性心衰大鼠模型，考察益气复脉对炎症介质水平和心脏收缩功能的影响。结果显示，益气复脉可明显抑制心肌组织以及TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症因子的释放，同时能够降低BNP水平，减少心电图ST段的明显下降，增加心率，表明益气复脉在改善心衰大鼠心功能及降低炎症因子水平方面疗效显著.危重症COVID-19患者发展到一定程度即发生感染性休克，病毒感染导致肺部严重改变，主要与炎性细胞和相关蛋白渗入肺组织导致肺水肿有关，表现为血压降低、有效循环血量急剧下降、组织灌注不足、呼吸衰竭等，这无疑使已受损的心功能进一步恶化，因此降低炎症反应，对于改善肺水肿、休克具有积极作用。夏远利等[33]通过脂多糖(LPS)诱导制备急性肺损伤(ALI)小鼠模型，探讨益气复脉对小鼠肺源性损伤的保护作用。结果显示尾静脉注射益气复脉能显著降低炎症因子TNF-α和IL-1β水平，一定程度上减少蛋白渗漏和抑制小鼠炎症反应过程，减轻肺组织水肿，改善小鼠肺组织损伤。同时该研究表明益气复脉能抑制TLR4/MyD88信号通路的活化，进而抑制LPS所致的小鼠急性肺损伤。

3.3 改善缺血缺氧心脏需要充足的氧气供应产生有效收缩才能向机体泵血，维持机体代谢需求，因此氧稳态的维持至关重要。COVID-19患者可出现低氧血症，持续的缺血缺氧使得心衰患者的心功能进一步恶化，因此改善缺血缺氧同时对COVID-19和心衰患者具有积极影响。慢性间歇性缺氧可损伤小鼠心脏功能，使得左心室收缩末期内径(LVES)和左心室射血分数(LVEF)显著下降，且出现体质量、自发活动下降等情况，此与气阴两虚疾病(LVES和LVEF显著低于正常人)有关，益气复脉对小鼠心脏功能、炎症反应、氧化损伤、纤维化等均具有显著改善作用[34-35]，改善气阴两虚症状。研究[17]发现益气复脉对冠状动脉结扎诱导的心衰小鼠的心脏射血能力、收缩功能以及心肌损伤等具有显著改善作用，恢复对其他各个器官组织的氧供，从而达到改善缺血缺氧的作用。

4 讨论

根据以上COVID-19对心血管的影响以及益气复脉药理作用及药物疗效综合分析，新型冠状病毒肺炎及心血管疾病均属中医气阴两虚范畴，益气复脉不仅可以显著改善心功能指标，且具有改善缺血缺氧损伤、脑缺血再灌注、改善微循环障碍、增强免疫力和改善纤维化症状等的作用，因此也为临床治疗新型冠状病毒肺炎合并心力衰竭的可行性提供有力依据，说明益气复脉在治疗该疾病方面具有一定的临床推广价值。但目前新型冠状病毒肺炎的病机尚未完全清楚，仍需利用多种先进技术手段更深入的阐明其机制以及进行更多临床多中心大样本研究，在临床应用和基础之间搭建桥梁，也为未来中药注射剂在临床的规范使用奠定坚实基础。

毫无疑问，中医药在这次COVID-19疫情中扮演着“主角”起到了至关重要的作用，相信在国家大力支持中药新药创新研制以及中药注射剂质量稳定性评价的相关政策下，作为经典方剂出身的益气复脉将有着更加广阔的市场前景和发展。