类风湿关节炎与骨质疏松

2020-12-20王健雄徐胜前

临床内科杂志 2020年5期

王健雄徐胜前

局部骨侵蚀和全身骨质疏松症(OP)是类风湿关节炎(RA)骨与关节损害的主要表现，也是RA患者致残的主要原因。OP是一种以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病，可由某些代谢性疾病或全身性疾病引起，按病因可分为原发性和继发性两类。RA在继发性OP中占有重要地位，大量研究也提示RA患者存在较高的OP发生率，并证实OP是RA骨与关节损伤的一种早期表现，常先于骨侵蚀发生，晚期严重的全身性OP可诱发骨质疏松性骨折(OPF)，从而加剧RA患者的致残和死亡。从机制上看，RA患者的OP和骨侵蚀具有共同的病理基础和相似的影响因素。本文将从流行病学、发病机制、临床危险因素3个方面对RA患者继发的OP进行阐述。

一、RA患者发生OP的流行病学

纵观文献，RA患者OP的发生率较正常人明显升高，约为正常人的2倍，且随着年龄的增长，OP的发生率也呈上升趋势。早在2000年，来自挪威的Haugeberg等[1]首次证明RA患者的OP发生率高于正常人群，该研究收集721例年龄为20～70岁的女性RA患者并检测其骨密度(BMD)，结果显示，股骨颈、髋关节OP发生率均为14.7%(95%CI11.1～18.3)，腰椎L2～4为16.8%(95%CI13.1～20.5)；骨量减低(Z值≤1 SD)的比例更高：股骨颈27.6%(95%CI23.1～32.1)、髋关节31.6%(95%CI26.9～36.3)、腰椎L2～419.6%(95%CI15.7～23.5)。2012年韩国学者对229例RA患者与246例健康人的OP发生率进行比较，其中仅154例RA患者和141例健康人接受双能X线检查腰椎、股骨颈、髋部BMD，结果显示，22.1%(34/154)的RA患者存在OP，OP发生于腰椎占18.2%(28/154)，髋关节为7.8%(12/154)，总体OP发生率约为健康人(11.4%，16/141)的2倍[2]。2014年Hauser等[3]通过测量304例RA患者与同期903例正常人腰椎和股骨颈的BMD并进行比较，结果显示，RA患者OP的发生率为29.9%(91/304)，其中19.3%的RA患者发生腰椎OP，15.8%的RA患者发生髋关节OP，而正常人群的OP发生率仅为17.4%(157/903)。2019年我们课题组对865例RA患者和158例正常人进行OP患病率的研究发现，正常人群OP患病率为12.7%(20/158)，RA患者OP的患病率为33.6%(291/865)，是正常人群的2.6倍[4]。综合国内外研究结果，RA合并OP发生率较高，约为30%(为正常人群的2倍左右)，相当于每3例RA患者中就有1例患有OP，髋关节OP发生率为7.8%～15.8%，腰椎OP发生率为16.8%～19.3%。

众所周知，RA是导致继发性OP的重要病因之一，而继发性OP的存在又反过来加重RA患者的骨与关节损害，其最严重的后果是发生OPF[5]。Ghazi等[6]于2012年采用Genant半定量法(SQ)评估404例受试者脊柱骨折的发生情况，结果显示，RA患者脊柱OPF的发生率为21.7%，明显高于正常人的4.2%(P<0.01)，诊断为OPF的RA患者维生素D水平更低(P<0.01)；且25%RA患者存在OP，而发生脊柱OPF的RA患者中有63.6%存在OP，多元回归分析结果显示，RA本身是导致脊柱OPF的危险因素(OR=6.5，95%CI2.9～12.8)。2016年有学者对178例重症RA患者进行横断面研究发现，高达37.1%(66/178)的患者发生腰椎OPF[7]。同年，Kim等[8]对3 557例RA患者随访18个月发现，78例发生骨折，发生率为2.2%(95%CI1.9～2.6)，高龄(OR=1.03，95%CI1.02～1.05，P<0.01)和既往骨折史(OR=2.17，95%CI1.54～3.08，P<0.01)是OPF的重要危险因素。此外，较高的健康评估问卷调查表(HAQ)评分增加OP患者的骨折风险(OR=2.02，95%CI1.05～3.89，P=0.04)，而使用双膦酸盐可对其起保护作用(OR=0.34，95%CI0.14～0.87，P=0.02)；与正常人群相比，RA患者的OPF风险增加2.2倍。为分析中国RA患者OPF的发生率和危险因素，我们课题组收集644例住院RA患者，并选择同期年龄、性别相匹配的健康人158例作为对照组，结果发现，107例RA患者发生脊柱OPF，发生率为16.6%，约为健康人群发生OPF的4.4倍，且50岁以上女性RA患者脊柱OPF的发生率更高(61.7%，66/107)；年龄(OR=1.031，95%CI1.009～1.053，P<0.01)和腰椎OP的发生(OR=3.765,95%CI2.092～6.776，P<0.01)为RA患者发生脊柱OPF的重要危险因素，校正年龄、性别、BMI后结果显示，RA是脊柱OPF的危险因素(OR=4.716，95%CI1.987～11.192，P<0.01)[9]。可见国内外关于RA患者OPF发生率的数据虽有所不同，但RA患者较健康人群发生OPF风险增加的趋势较为一致，约为正常人的2～4倍。

二、RA继发OP的机制

RA中的炎症主要由细胞因子分泌增加所驱动，包括肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1及IL-6。上述细胞因子不仅可直接和间接激活破骨细胞，而且可阻止成骨细胞分化，从而导致骨质流失和OP的发生。此外，炎症可通过全身性和局部释放的蛋白酶(金属蛋白酶)而导致OP，这些酶可直接降解骨组织。

1.破骨细胞在RA患者OP中的作用

在正常骨生理过程中，活化的核因子-κB活化因子受体(RANK)/核因子-κB活化因子受体配体(RANKL)通路可调节破骨细胞的分化和功能。在RA导致的关节疾病的骨损伤中，T细胞是破骨细胞生成最重要的启动子。1999年Kong等[10]在小鼠模型中证实活化的T细胞可以高表达RANKL，从而触发破骨细胞生成，首次证明T细胞可引起骨量丢失，提出RANK/RANKL/骨保护素(OPG)系统正是联系免疫系统紊乱与RA患者骨破坏的一个重要通路，并逐渐提出骨免疫学的概念。RANKL是TNF超家族中的一员，促炎细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17等可使RANKL表达上调，其在体内有两种存在形式：膜结合型RANKL(mRANKL)和可溶性RANKL(sRNAKL)。激活的T细胞可表达mRANKL，分泌sRNAKL，与其受体RANK结合后，介导滑膜巨噬细胞向破骨细胞分化，引起骨丢失[11]。而OPG作为一种能抑制破骨细胞分化和成熟破骨细胞活性并诱导其凋亡，且能增加BMD的分泌性糖蛋白，是RANK/RANKL的诱饵受体，通过与RANKL结合，竞争性干扰RANKL与RANK结合进而实现抑制破骨细胞的分化、活化，并且诱导成熟破骨细胞凋亡[12]。我们课题组研究发现，RANKL基因rs2277438位点(AG杂合型)单核苷酸多态性与RA患者的外周血RANKL水平升高密切相关[13]，并进一步影响RA患者局部骨侵蚀和全身性OP的发生，提示RANKL/OPG系统活化导致的破骨系统活跃是RA患者发生OP的主要机制。

2.成骨细胞在RA患者OP中的作用

成骨细胞是具有产生和矿化骨基质的细胞，Wnt信号通路是成骨细胞和骨形成过程的重要联通。2012年Zhong等[14]制备了成骨细胞特异性跨膜蛋白Wntless缺失的小鼠模型，以孟德尔定律持续繁衍，在不同生长周期使用双能X线骨密度仪动态扫描发现，早在第20天时，纯合子小鼠中的骨质积聚就被明显抑制，这些纯合子小鼠在约2个月大时即具有很高的自发性骨折率和过早死亡率。进一步使用微型计算机断层扫描分析小鼠骨组织形态学发现，纯合突变体小鼠骨小梁和骨皮质的骨量均明显降低。体外实验研究表明，缺乏跨膜蛋白Wntless的成骨细胞在分化和骨化方面存在缺陷，关键成骨细胞分化调节因子的表达明显降低，提示成骨细胞与Wnt信号通路在骨量累积中存在至关重要的联系。一些抑制因子也在Wnt信号通路中发挥重要作用。一项Meta分析阐述了分泌型卷曲相关蛋白(sFRP )是缺乏跨膜结构的Wnt受体，其N端CRD与Wnt配体结合，抑制配体与受体复合物的合成，可抑制经典和非经典Wnt信号通路；Dickkopf家族蛋白1(DKK1)与LRP5/6受体的BP1和BP3结构域结合，在细胞表面形成复合物，诱导LRP5/6受体内化，也可抑制经典的Wnt通路[15]。有研究证实，伴有OP的RA患者血清DKK1水平(10.98 μg/ml)明显高于不伴有OP的RA患者(8.71 μg/ml)，作为Wnt信号通路抑制分子的DKK1是RA患者发生OP的危险因素(OR=1.050，P=0.041，95%CI1.002～1.101)[16]。上述研究结果证明Wnt信号通路(主要是DKK1水平升高)与RA患者发生OP相关，提示成骨受抑制是RA患者发生OP的另一个机制。

3.促炎细胞因子在RA患者OP中的作用

众所周知，促炎细胞因子在骨骼代谢中扮演重要角色，RA患者血管翳产生的大量促炎细胞因子(如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17、生长因子-巨细胞集落刺激因子等)可直接或间接激活破骨细胞，抑制成骨细胞分化，从而导致软骨和骨基质破坏。炎症还能通过全身和局部释放的金属蛋白酶直接降解骨组织。上述促炎细胞因子也是导致RA患者OP发生的重要因素。既往研究结果显示，与非OP组比较，OP组RA患者的IL-1β、IL-17、IL-6水平明显升高(P<0.05)[17]。这些促炎细胞因子不仅参与RA的发生发展，同时也参与全身和局部骨量丢失的病变过程，从而增加发生OP的风险。

三、RA患者继发OP的临床危险因素

1.年龄、性别等对RA患者继发OP的影响

与原发性OP一样，高龄、女性及绝经也同样是RA继发OP的危险因素。我们课题组对1 235例RA患者的一般资料及临床指标进行比较，发现OP患者的平均年龄明显高于非OP患者，女性OP的发生率(37.6%，266/708)是男性(15.9%，25/157)的2.3倍，绝经后女性OP的发生率(50.6%，249/492)明显高于未绝经女性(7.9%，17/216)；以性别、年龄、病程、BMI等为自变量，以是否发生OP为应变量行多元回归分析结果显示，女性(OR=2.341，95%CI1.876～2.980)、年龄(OR=1.297，95%CI1.176～1.517)是RA患者发生OP的危险因素，BMI(OR=0.728，95%CI0.547～0.902)是其保护因素[18]。提示临床医生需重点关注高龄、女性RA患者发生OP的风险。

2.RA患者疾病活动性对OP的影响

RA患者高疾病活动性意味着体内大量促炎细胞因子的产生，也提示更容易发生骨质减少和OP。2018年一项来自欧洲和一项纳入东南亚人群的研究分别提供了RA患者OP与高疾病活动性密切相关的证据。其中一项研究纳入232例RA患者，收集其疾病活动性积分(DAS28)、HAQ评分及胸腰椎X线检查数据后发现，OP与疾病持续时间(P=0.02)、DAS28(P<0.01)、HAQ评分(P<0.01)相关[19]。另一项纳入96例RA患者和90例正常人的研究结果显示，疾病活动度增加与股骨干、股骨颈、股骨大转子处的BMD水平显著降低密切相关，线性回归分析结果显示，高DAS28是BMD降低的独立预测指标[20]。国内研究结果与国外相近，同样提示伴有OP的RA患者年龄更高、病程更长、关节肿胀数量和关节压痛数量更多、HAQ评分和双手Sharp评分更高[18]。一项临床研究甚至提出无关节肿胀、疼痛但炎症指标升高的RA患者仍存在骨丢失[21]。由此可见，RA患者疾病活动性越高，其局部骨侵蚀程度越严重，全身骨量减低的程度也会越严重，OP发生率增高。控制RA疾病活动不仅可减轻或延缓原发疾病导致的局部骨侵蚀，还可对OP的发生起积极保护作用，这也是局部骨侵蚀与全身骨量丢失存在共同发病机制和病理基础的临床体现。

3.维生素D缺乏对RA患者OP的影响

维生素D是钙磷代谢的重要调节因子，25羟维生素D[25(OH)D]作为维生素D的代谢产物，常被用于预测BMD正常的RA患者发生OP的风险。越来越多的证据也表明，在RA患者中，25(OH)D水平不仅对OP的发生起早期预测作用，甚至能反映RA本身的疾病严重程度。Chen等[22]对RA患者OP和25(OH)D进行了相关研究，发现RA患者血清25(OH)D水平与骨量减低(B=1.358，t=2.938，P<0.01)及疾病活动性(DAS28)(B=-2.175，t=-2.772，P<0.01)相关并具有预测价值。Craig等[23]研究发现，RA患者血清25(OH)D水平与关节压痛数量、关节肿胀数量、DAS28及HAQ评分等临床疾病活动指标呈负相关，当给予患者补充维生素D后随访发现，25(OH)D补充剂每增加10 ng/ml，DAS28降低0.3，C反应蛋白(CRP)水平降低25%。上述结果与国内的研究资料中25(OH)D是RA患者发生OP的保护因素相吻合。我们课题组曾纳入130例RA患者和80例健康人检测25(OH)D并按疾病活动性进行分组比较后发现，RA患者血清25(OH)D水平明显低于健康人群[(17±6) ng/ml比(23±6) ng/ml,t=-6.624,P<0.01]，其中维生素D缺乏的发生率(65.4%)明显高于正常对照组(32.5%)，且轻、中、重度疾病活动组维生素D缺乏的发生率分别为24.6%(32例)、25.4%(33例)、50.0%(65例)，进一步回归分析发现血清25(OH)D水平是RA患者OP的保护因素(OR=0.898，95%CI0.830～0.970)，血清25(OH)D每增加2.5 nmol/L，OP的发生风险降低10.2%，提示25(OH)D对RA患者OP的预防有重要作用[24]。既往研究还分析了腰椎不同骨代谢状态组RA患者血清25(OH)D水平的差异，结果表明合并腰椎OP的RA患者血清25(OH)D水平明显降低，但未发现合并髋部OP的RA患者血清25(OH)D水平的变化，考虑不同部位OP的发生机制可能存在差异，RA患者腰椎OP的发生与维生素D缺乏的关系更密切[25]。

4.肌少症对RA患者OP的影响

肌少症是指老年人骨骼肌质量、力量及功能下降的一种病症，从机制上看，骨结构与骨量主要由肌肉所产生的机械负荷调节，这种机械负荷作用于骨骼产生的应变对成骨细胞具有重要的刺激作用，这种刺激一旦减弱，既可增加骨吸收，又可减少骨形成，最终导致OP，所以肌肉质量是决定骨强度的重要因素。随着研究的不断深入，发现肌少症在RA患者中也有较高的发生率，是加剧OP发生的重要因素，特别是对于高龄女性RA患者，肌少症应更加引起重视。2019年一项40万人参与的英国研究中，对符合老年肌少症工作组对肌少症定义诊断的受试者进行比较，发现0.4%的受试者患有肌少症，高龄、女性、受教育程度低、贫困程度高及出生、成年后体重过轻)被认为是发生肌少症的高危因素，相对应的超重、高蛋白饮食、高维生素(维生素B12、B9)、高矿物质(钾、钙、镁)摄入者不易出现肌少症；通过分析与28种常见慢性疾病的关系，最可能发生肌少症的疾病是RA(OR=16.3，95%CI12.8～20.8)，其次是慢性支气管炎(OR=4.84，95%CI3.49～6.70)和OP(OR=4.40，95%CI3.56～5.46)[26]。一项针对中国人群的研究结果显示，约一半的RA患者合并肌少症，RA合并OP者肌少症的发生率为76.6%(49/64)，明显高于未合并OP的RA患者(39.3%，35/89)，伴OP的RA患者发生肌少症的风险是不伴OP患者的4.373倍(OR=4.373，95%CI1.687～11.334)，相关性分析也证实RA患者四肢骨骼肌质量与全身各部位BMD呈直线正相关[25]。可见，国内外研究均认为约一半的RA患者会发生肌少症，肌少症更会加剧RA患者OP的发生，监测RA患者四肢骨骼肌质量及肌少症的发生，在预防OP的发生中具有重要意义。

5.使用糖皮质激素(GCs)对RA患者OP的影响

GCs广泛应用于RA的治疗中，其导致的骨质流失不可避免，权衡使用疗程和每日使用剂量是积极控制疾病活动的同时尽量减少骨质流失的关键。最早于1986年，Sambrook等[27]的研究结果显示，与未接受GCs的RA患者比较，接受GCs治疗RA患者的BMD并未显著降低，从而为低剂量GCs治疗RA的安全性提供了证据。但更多的研究证据显示，即便短期、低剂量GCs使用也增加RA患者发生OP的风险。2016年一项研究分析了790例RA患者使用GCs对OP发生的影响，结果显示，服用GCs的RA组患者OP发生率为41.6%，是非GCs组(29.4%)的1.4倍，健康对照组、未服用GCs的RA组及服用GCs的RA组患者各部位的BMD呈现逐渐降低的趋势，OP发生率呈逐渐增加趋势(P<0.01)，服用GCs的RA组患者OPF的发生率(21.0%，101/481)明显高于未服用GCs的RA组(13.3%，41/309)，服用GCs是RA患者发生OP的危险因素(OR=1.495，P=0.048)，也是RA患者发生OPF的危险因素(OR=1.686，P=0.013)；不同GCs日剂量组RA患者OP和OPF的发生率均无明显差异(P>0.05)，但不同GCs使用疗程组RA患者OP和OPF的发生率比较差异均有统计学意义(P<0.01)，随着GCs使用疗程的延长，RA患者OP和OPF的发生率逐渐增高(P<0.01)[28]。进一步研究发现，在服用GCs最初的3～6个月，OP发生率增加不明显，基本维持在30.0%左右，在服用GCs的6～12个月，OP发生率快速上升，在12个月后，OP发生率有所波动，但仍呈现出随疗程延长逐渐增加的趋势。OPF发生率与GCs使用疗程间的关系和OP发生率随GCs使用疗程增加逐渐升高的规律相似，当疗程超过24个月后，RA患者OPF的发生率加速上升[25]。2019年Tong等[4]的研究证实RA合并OP患者GCs使用疗程更长，GCs日剂量、累积剂量更高。越来越多的循证医学证据也表明GCs诱导的OP无安全剂量，临床中应正确使用GCs，积极控制日剂量，尽可能地缩短疗程，才能更好地预防RA患者发生OP和OPF。

6.其他治疗对RA患者OP的影响

由于RA骨质流失与全身性炎症有关，因此从理论上讲，可以减轻炎症的药物尤其是生物制剂在抑制RA炎症的同时可改善骨量流失，防止OP的发生。2019年最新的一项研究(共纳入了153例新诊断OP的RA患者)比较了改善病情抗风湿药(DMARDs)对RA患者BMD的影响，结果发现来氟米特(OR=3.0，95%CI1.777～7.645)是唯一与腰椎BMD增加相关的DMARDs，但未发现DMARDs与股骨颈BMD相关[22]。一项Meta分析结果显示，TNF-α与手部BMD降低相关，但对腰椎、髋部BMD无明显影响[29]。在一项对66例伴OP的RA患者随访长达18个月的回顾性研究中，所有患者均使用生物制剂治疗，其中英夫利昔单抗14例、依那西普15例、赛妥珠单抗2例、阿达木单抗7例、戈利木单抗6例、托珠单抗8例、阿巴西普14例，在随访第6、12、18个月时，腰椎和髋部BMD均逐渐升高(P<0.01)，其中托珠单抗对BMD的改善更显著[30]。因此，DMARDs治疗RA患者OP的疗效尚存在争议，生物制剂可能具有较好的保护作用。