浅谈肝癌综合介入治疗的现状与展望

洪 磊，郭应兴，雷振武，李玉彪，原 倩

（1.青海大学，青海 西宁 810016；2.青海大学附属医院，青海 西宁 810000；3.桂林医学院，广西 桂林 541004）

1 肝癌经血管途径的介入治疗

经导管肝动脉灌注化疗栓塞术（Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE)是用加入化疗性的栓塞剂栓塞肿瘤供血动脉，其特点为适应症广、创伤小、可重复性强、并发症少、疗效肯定、易被患者接受，根据目前国内外大量文献研究结果显示TACE是HCC患者确能够获益的介入疗法，为目前对于无法手术切除的中晚期肝癌最常用同时也是首选的介入治疗方式，正常肝脏接受来自门静脉（80%）及肝动脉（20%）的双重血供，然而肝癌的血液供应主要来自肝动脉（90%--100%），通过导管选择性或者超选择性进入肝动脉注入化疗药物不仅可以大大提高肿瘤局部化疗药物的浓度增加对肿瘤细胞的杀伤而且对周围正常肝组织的损伤较小，化疗药物的疗效除其自身的药理作用和肿瘤组织对化疗药物敏感性有关外，尚与肿瘤区域化疗药物浓度和化疗药物与肿瘤接触时间有关，通过使化疗药物与碘油乳化为混悬液后利用导管注入肝脏肿瘤供血动脉内不仅能栓塞肿瘤的供血动脉使肿瘤细胞缺血坏死而且碘油栓塞后能减慢肿瘤局部血流速度增加化疗药物与肿瘤组织的接触时间从而持续性的对肿瘤细胞进行杀伤。如有肝动脉-门静脉分流和（或）肝动脉-肝静脉分流，可酌情选用PVA、微球、无水乙醇、明胶海绵、弹簧圈等栓塞，再注入碘油，目前对于无法手术切除的中晚期肝癌TACE疗效肯定，已经得到大多数人认可，很多回顾性和非随机性比较研究显示，TACE可延长肝癌患者总存活期。据报道，肝癌患者1年总存活率可达60%～88%，2年30%～60%，3年18%～50%。如果采用TACE治疗小肝癌，患者1年存活率可达100%，5年为53%[1]。TACE自1976年Goldstain 首先报道经肝动脉栓塞术治疗恶性肝脏肿瘤后，经过几十年的发展目前已演变出多种类型，在化疗药物方面，化疗药物给药的速度、药物种类及组合、分量、浓度、注入药物速度，在栓塞方面，栓塞剂的选择、栓塞程度，在栓塞与化疗先后次序上有先栓塞后化疗、先化疗后栓塞及栓塞与化疗同时进行，目前虽然已有多种类型的TACE方式，但是对于哪种方式能够取得最佳疗效、最大程度延长患者生存期目前尚有争议，目前对于TACE方案的选择主要还是取决于术者的经验。

2 肝癌经非血管途径的介入治疗

2.1 肝癌无水乙醇注射治疗

经皮穿刺肿瘤内注射无水乙醇（percutaneous ethanol injection，PEI）是在超声或CT引导下，将穿刺针穿入肿瘤内然后注入无水乙醇使无水乙醇主要集中在肿瘤组织内，对于较大病灶可以多点穿刺、注射，PEI最早由日本学者首先应用于肝癌的治疗，具有方便、快捷、安全、价廉等特点，且疗效肯定，目前已得到广泛应用，是肝癌综合介入治疗的重要组成部分。PEI治疗肝癌的主要机制是利用髙浓度乙醇渗透脱水作用引起肿瘤细胞及其供血动脉血管内皮细胞迅速脱水，血管内皮细胞破坏后可致内皮下胶原暴露从而引起血小板聚集而使肿瘤内部的微血管栓塞继而引起肿瘤组织缺血、凝固性坏死与纤维组织形成，PEI同时可引起肿瘤细胞内蛋白质凝固继而使肿瘤细胞发生变性、坏死。PEI主要适用于TACE治疗有困难的乏血供病灶，一般以直径＜4 cm，病灶数少于或等于3个最为合适，尤其是病灶靠近血管、胆囊、膈顶等部位而行射频消融、微波消融及氩氦刀冷冻消融治疗比较困难的病例，PEI可作为首选治疗方法之一；并且肿瘤数目较多时PEI也可以减轻肿瘤负荷作为其他治疗方法的辅助性治疗手段。

2.2 肝癌射频消融治疗

射频消融治疗（radiofrequency ablation，RFA）可以经皮、经腹腔镜或者开腹术中进行。这里主要阐述在超声或者CT引导下经皮穿刺射频消融治疗肝癌。RFA治疗肝脏肿瘤的作用机制比较复杂。其中，一方面通过高温直接引起细胞的凝固性坏死的热损伤机制是RFA治疗肿瘤的根本机制也是目前公认的RFA治疗机制。另一方面RFA可抑制肿瘤的血管生成, 促进肿瘤细胞的凋亡，上调肿瘤抗原免疫原性，减少免疫细胞凋亡或者间接促进其分化，改善机体的细胞免疫功能, 提高机体肿瘤免疫力。但是RFA治疗肿瘤的分子学机制并不十分确切，有待进一步研究[2]。RFA主要适用于单发肿瘤，最大径≤5 cm；或者肿瘤数目≤3个，且最大直径≤3 cm，无血管、胆管和临近器官侵犯以及远处转移，RFA单点消融直径一般在3 cm左右，因此RFA对于直径小于3 cm的肿瘤疗效最佳，梁惠宏等学者[3]通过回顾性研究发现直径＜3 cm的原发性肝癌经RFA治疗3年生存率为61.46%，而直径在3～5 cm之间的肿块经治疗后3年生存率为38.71%，肿瘤直径＞5 cm时，3年生存率仅为27.62%.相关研究[4-5]表明对于具有RFA治疗指征的肝癌患者采用RFA治疗可获得与外科手术切除相同的根治性效果并且RFA治疗肝癌具有并发症小、创伤小、术后恢复快等优点，值得临床推广应用。

2.3 肝癌微波热凝固治疗

经皮肝穿刺微波热凝固疗法（percutaneous microwave coagulation therapy，PMCT）是在影像设备引导下将微波电极导入肿瘤病灶内利用高频交变微波在肿瘤病灶内产生高温，肿瘤中心温度可迅速上升至100℃～110℃，肿瘤病灶消融边缘部温度也可达52℃～60℃，从而使肿瘤组织快速凝固、坏死。同时因热凝固坏死的肿瘤细胞碎片还可激活机体的免疫反应，从而进一步对残留的肿瘤细胞进行杀伤，可降低远期复发率[6]，PMCT对于肿瘤体积小（≤3 cm）、病灶数目少（≤3个）的疗效更优，远期复发率更低[7].，考虑系微波消融范围有限，对于体积较大的肿瘤病灶难以覆盖完全，因此对于体积较大的肿瘤病灶可采用多点穿刺提高热效，牟文辉等学者[8]通过对85例单发、直径＜3 cm的原发小肝癌患者进行回顾性研究发现，PMCT治疗后的1、2、3年生存率分别为80%、66.7%、56.7%，外科根治性切除治疗后的1、2、3年生存率分别为85%、72.5%、55%，差异无统计学意义（P＞0.05），然而PMCT的并发症发生率低于外科根治性切除术，目前PMCT因其热效率高、热场均匀、凝固坏死彻底、并发症少、作用时间短、经济便捷等优点，现在已经被越来越多患者接受，已经成为肝癌非血管介入治疗的主要方法之一。

2.4 肝癌氩氦刀冷冻治疗

氩氦刀冷冻治疗是一种新兴的局部治疗肝癌的方法，近年来发展迅速，并且疗效肯定，与PMCT及RFA治疗肝癌的完全消融率、并发症和远期生存率无显著差别[8]，其治疗原理为氩气在高压下通过微小孔道能使周围温度迅速下降至零下140℃左右形成冰球，然后氦气在高压下通过微小孔道使周围温度迅速升高到20～40℃使冰球破裂，进行两个循环最终将肿瘤组织彻底破坏[9],并且经过氩氦刀冷冻治疗后可以有效提高免疫细胞活性，增强机体免疫功能，抑制肿瘤细胞的增殖[10]，已有相关研究证实[11]氩氦刀用于肝癌治疗安全有效，对于小于5 cm的小肝癌可彻底毁损,达到根治目的。

2.5 肝癌的放射治疗

肝癌细胞对放射线不敏感，而正常肝组织细胞对放射线的耐受性又较差，当达到治疗剂量时对正常肝细胞损伤较大，故传统观点认为肝癌不适用于放射治疗，但随着放疗设备、计算机技术的发展及对肝癌生物学特性认识的不断加深，放射治疗在肝癌的综合治疗中的作用已经愈发重要。目前放射治疗主要包括内照射和外照射治疗，内照射又包括经皮放射性粒子植入和放射性栓塞，外照射中三维适形放射治疗（3DCRT）和立体定向放疗（SBRT）应用最为广泛。正确认识肝癌放射治疗的适应症不仅可以提高放射治疗疗效，而且可以减轻患者痛苦使肝癌患者最大程度获益，目前认为放疗主要适用于外科手术无法切除乏血供的单个肿瘤体积≤10cm或者多个肿瘤但肿瘤病灶较为局限的肝癌[12]。

2.6 肝癌的分子靶向药物治疗

近年来随着对肝癌综合治疗研究的深入，肝癌的分子靶向治疗越来越受到重视，分子靶向治疗目的是促进抗肿瘤药物最大限度的在肿瘤组织内聚集，减少对正常肝组织的损伤，目前分子靶向药物主要分为：①针对表皮生长因子受体。②针对细胞信号转导通路比如：Ras/Raf/Mek/Erk信号通路、PI3k/Akt/mTOR信号通路、NF-κB信号通路、Wnt/β-catenin 信号通路。③针对细胞周期相关因子比如：cyclinD、cyclin E、cyclinA 以及 CDKs。④针对血管生成相关因子比如：血管内皮生长因子（VEGF）。虽然目前针对肝癌已有多种分子靶向药物，但是单独应用分子靶向药物治疗肝癌效果并不理想，目前主要联合其他治疗手段进行联合治疗，2017年王蕊[13]等学者报道TACE联合分子靶向药物治疗肝癌效果要优于单独应用治疗，但是目前仍存在抗血管生成的网络机制未完全阐明、分子靶向药物疗程长、价格昂贵、分子靶向药物的选择尚无统一共识等一些问题。

3 不同介入疗法联合治疗

上述各种疗法各有其优缺点及最佳适应症，临床应用中要根据每个患者的不同情况进行个体化选择和应用，而且根据目前大量国内外研究表明在控制肿瘤病灶进展、延长患者生存期及改善患者生存质量方面，不同介入疗法的联合治疗的效果要明显优于单独治疗，穆振国等[14]对无法行外科手术切除的晚期肝癌患者行TACE+RAF+PEI治疗后发现联合组肿瘤完全坏死率及 6、12、18、24 个月存活率明显高于只行TACE治疗对照组，而且联合组肿瘤复发率明显低于对照组。利峰等[15]对TACE联合微波消融及 125I 放射性粒子植入治疗小肝癌的研究中发现联合治疗不仅能够提高疗效而且还具有创伤小、并发症少等优点。

4 小结与展望

综上所述，肝癌从开始进行介入治疗发展至今已经衍生出多种治疗手段，并且凭借其创伤小、适应症广、并发症少、经济便捷、术后恢复快、可重复及疗效肯定等优点被越来越多的患者所接受，但是目前肝癌的介入治疗仍面临着许多问题，比如肝癌介入术后病情易复发、肿瘤细胞易发生转移等问题仍极大的影响着手术效果及病人的生存率，虽然近年来肝癌的治疗越来越多的使用多种介入治疗方法联合或者序贯治疗，并且大量研究表明综合介入治疗的疗效要明显优于单一的介入治疗，但是目前国内外仍然没有标准的分期和指南作为临床治疗的依据和参考，使得肝癌的综合介入治疗很难规范化，因此目前还需要大量临床研究来寻找更加规范化的及个体化的综合介入治疗方案，相信随着对肝癌生物学特性研究的深入，设备的革新、技术的改进以及材料的不断发展能够进一步提高肝癌综合介入治疗的疗效，所以对于肝癌的治疗要充分发挥自身优势，不断提高疗效，为肝癌患者提供一个可以信赖的选择。