TOP2A在恶性肿瘤中的研究进展

陆 进，俞 鹏，陶 恒，陈云帆，张 磊

(蚌埠医学院1.人体解剖学教研室;2.第二附属医院，安徽 蚌埠 233030)

脱氧核糖核酸(DNA)拓扑异构酶是能够催化DNA拓扑异构体之间相互转换酶的总称，广泛存在于真核生物和原核生物细胞[1]。其主要是通过参与DNA分裂、修复、重组、复制、转录以及染色体分离浓缩等过程调节DNA拓扑结构[2]。根据异构体化的方式分为二型,包括Ⅰ型拓扑异构酶(TOP1)和Ⅱ型拓扑异构酶(TOP2)[3-4]。TOP2依据C-端结构的不同可以分为TOP2A和TOP2B两种同工酶，其中TOP2A主要分布于细胞核内，参与细胞循环通路，与细胞增殖和细胞凋亡等密切相关，且TOP2A在细胞分裂时期的表达具有特异性，在有丝分裂S期开始增高，G2/M期表达达到最大化，在分裂结束后表达下降。而TOP2B表达则不具备特异性，因此有关学者对TOP2A与肿瘤细胞增殖的相关性进行大量的研究[5-6]。研究TOP2A与恶性肿瘤发生、发展、治疗以及预后的关系，对提高TOP2A的认识和肿瘤的治疗具有重要意义。

1 TOP2A生物学特性

TOP2A是一种酶，其本质为蛋白质，编码基因定位于17q12-21。由TOP2A亚基和TOP2B亚基组成的二聚体蛋白,每个亚基有三个功能部分：信号转导区域，主要是DNA识别，通过与结构异常的DNA结合形成复合物；ATP酶结构区域，结合ATP并水解提供能量；断裂重链区域，使断裂的DNA双链改变缺口打开的状态，并使断裂的双链容易通过缺口，从而改变DNA的拓扑结构状态[7]。因此，TOP2A可以打断并重新连接DNA链，为DNA重组、复制等做准备,可能在肿瘤细胞增殖以及侵袭的过程中发挥重要作用。

2 TOP2A与恶性肿瘤的关系

由于TOP2A的生物学特性，TOP2A在肿瘤学领域得到广泛的研究。有研究表明TOP2A mRNA在人类大部分肿瘤组织中处于高表达状态，造成肿瘤细胞的持续增殖，并导致转移，不利于肿瘤患者的治疗和生存预后[8]。多种肿瘤包括乳腺癌、肺癌、消化系统肿瘤以及泌尿生殖系统肿瘤化疗药物的靶点都与TOP2A相关。因此，肿瘤的发展和治疗与TOP2A密切相关。

2.1 乳腺癌乳腺癌癌组织中常伴随表皮生长因子受体HER2/neu高表达，而TOP2A编码基因与HER2/neu共同位于17q12-21，TOP2A表达与HER2/neu基因表达具有相关性。有学者通过研究发现HER2/neu与TOP2A的表达情况与蒽环类化疗药物的治疗相关，证明这两种基因的蛋白表达可以为乳腺癌化疗药物的选择提供依据[9]。此外，有研究者发现乳腺癌TOP2A基因变化情况在不同状态下蛋白的表达及临床病理特征之间的相关性，研究结果为蒽环类化疗药物治疗乳腺癌的方案提供依据[10-11]。因此，TOP2A的表达情况可以预测相关化疗药物对乳腺癌的治疗和预后效果。

2.2 肺癌肺癌主要分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占80%以上，通常确诊时已为晚期，手术治疗效果不佳，通常采用化疗或放疗的手段。国外研究者通过分析发现TOP2A蛋白表达水平，分析其对肿瘤细胞增殖能力和侵袭能力的影响，结果表明TOP2A蛋白表达与肺癌组织细胞增殖和侵袭能力密切相关[1]。Ma[2]等通过使用生物信息学分析，发现非小细胞肺癌中TOP2A蛋白异常上调，且非小细胞肺癌中TOP2A蛋白是其化疗药物靶点[12]，表明TOP2A可以作为肺癌的预后指标。由此可见，TOP2A蛋白表达水平对肺癌的发生、发展、治疗和预后具有重要影响。

2.3 消化系统肿瘤由于消化系统恶性肿瘤确诊大多为晚期，手术治疗效果不佳，因此大多采用化疗和放疗[13]。戴东方[14]等人通过病例分析，研究了TOP2A蛋白在伴随脉管侵犯胃癌组织当中的表达水平，结果表明伴随脉管侵犯胃癌患者的TOP2A蛋白表达水平显著高于不伴随脉管侵犯胃癌的患者，说明TOP2A蛋白与脉管侵犯具有相关性。Terashima[15]等人分析研究胃癌中TOP2A基因的表达情况并相互对比，结果表明胃癌患者组织中TOP2A表达水平明显高于健康者，因此可以用TOP2A表达水平来对早期胃癌进行诊断。Pei[16]等人通过研究发现TOP2A表达水平在胰腺癌组织中上调，且与胰腺癌患者的肿瘤转移和较短的生存期显著相关，因此TOP2A是胰腺癌恶性进展的重要因素。此外，TOP2A也在肝癌和食管癌等组织中高表达。所以，TOP2A表达在消化道恶性肿瘤组织中常为高水平表达，与肿瘤侵袭、发展、转移等密切相关，对消化系统肿瘤治疗诊断以及预后都具有一定的影响。

2.4 泌尿生殖系统肿瘤Ghisoni[7]等人研究了101例接受基于聚乙二醇化脂质体阿霉素(PLD)化疗的复发性上皮性卵巢癌(EOC)患者的TOP2A表达与对PLD的反应之间的相关性，结果表明PLD治疗后TOP2A>18%与更长的进展时间(TTP)相关，与PLD-doublet治疗相比，接受PLD单一疗法治疗的TOP2A>18%的患者达到了更长的TTP。因此，TOP2A表达水平可作为EOC患者PLD的治疗反应的预测指标。郭亚收[17]等人研究了高危前列腺癌患者癌组织基因表达关键蛋白，结果表明TOP2A与高危前列腺的发生具有密切关系，故TOP2A可为高危前列腺癌的诊断及治疗提供新的理论依据。可见TOP2A可对诊断和治疗提供依据，对提高患者生存质量及预后具有重要意义。

3 TOP2A与其它恶性肿瘤

TOP2A不仅在一些常见恶性肿瘤组织中表达增高，对肿瘤细胞的增殖、转移以及患者生存预后不利，也在其它系统恶性肿瘤中发挥作用。Zhou[18]等发现TOP2A在胶质瘤组织中的表达明显高于正常脑组织,并且不利于胶质瘤患者生存预后，而且TOP2A在受HCMV感染的胶质瘤组织中表达更显著增高,对胶质瘤恶化起到促进作用。Hashimoto[19]等研究TOP2A对髓母细胞瘤发生和发展的影响，发现TOP2A也在髓母细胞瘤中高表达，而且在敲低其表达时,髓母细胞瘤的细胞增殖、迁移以及侵袭能力显著降低，同时癌细胞对放射的抗性也相应降低，且具有显著性。此外，Huang[20]等回顾性分析124例外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)发现TOP2A阳性率为58.2%，并进行单因素分析和多变量Cox回归分析其对患者预后作用，结果显示TOP2A的表达对PTCL-NOS患者的生存预后不利。所以，TOP2A也可在胶质瘤、PTCL-NOS和髓母细胞瘤等肿瘤中表达增高，且导致患者预后不良。

4 展望

DNA拓扑异构酶(TOP2A)与恶性肿瘤的发生发展、侵袭、治疗及其预后都具有重要关系，其作为DNA拓扑异构酶，本质为一种蛋白质，与肿瘤化疗药物靶点密切相关[21]。同时，TOP2A还参与细胞循环信号通路的调控，所以TOP2A表达异常可导致多种疾病，肿瘤就是其中之一，而且在多种肿瘤组织中表达增高，不利于肿瘤患者的生存预后。因此，研究TOP2A的表达水平对恶性肿瘤的治疗及预后效果提升，改善恶性肿瘤患者生存质量具有重要作用。TOP2A通过参与细胞周期调控、细胞凋亡过程，来对细胞增殖过程进行调控[22]，但要想依据TOP2A蛋白的表达水平来帮助临床诊断恶性肿瘤或制定化疗方案，还需要对TOP2A基因在肿瘤组织中的具体作用机制进一步研究。