子宫内膜癌淋巴结清扫的研究进展

卢秋阳,姜 薇,杨 月,远敏杰,郭春霞

(牡丹江医学院附属红旗医院,黑龙江 牡丹江 157011)

在女性生殖系统肿瘤中,子宫内膜癌的发病率位居第二,在社会因素、经济因素以及肥胖、老龄化、饮食结构改等因素的影响下,EC发病率近几年逐步升高,发病人群趋于年轻化,EC的治疗以手术为主,正确的术前诊断及分期关系到治疗方案及术后放化疗的选择,淋巴结转移(Lymph node metastasis,LNM)是EC的主要转移途径,LNM的存在提示患者预后较差,现阶段临床工作的重点及难点是对早期淋巴转移的精准识别。

1 EC淋巴结回流通路

子宫内膜癌淋巴转移常见的有四个通路,分别子宫卵巢通路、圆韧带通路、髂部通路及宫骶韧带通路,子宫体上2/3以及宫底的癌灶通过阔韧带的淋巴管网经卵巢动脉转移至卵巢或进一步转移至腹主动脉旁淋巴结,此为子宫卵巢通路[1]；当主要通路受阻时子宫圆韧带内的淋巴管起代偿作用使宫角或子宫前壁病灶转移至腹股沟淋巴结；宫颈及宫体癌灶通过髂部通路流入髂淋巴结；最后为宫骶韧带通路,是子宫后壁的病灶经过宫骶韧带转移到直肠淋巴结。EC患者也可见宫旁、阴道旁的淋巴管逆流累及至阴道前壁[2]。综上,可将淋巴结转划分为两个路径,分别经子宫动脉到达盆腔及经卵巢动脉到达腹主动脉水平,其主要途径为盆腔淋巴结的转移。

2 EC淋巴结转移最新诊断研究进展

2.1 影像学检查因核磁共振扫描(Magnetic Resonance Imaging,MRI)对软组织的高分辨率,可清楚呈现出肿瘤的范围、周围组织侵犯程度以及淋巴结转移等情况,是对EC患者进行术前评估最有效的影像学检查也是EC术前分期的重要检查手段。Meydanli等学者经研究建立一模型用来预测子宫内膜癌淋巴结转移风险,提出淋巴转移风险=肿瘤病理级别×肿瘤直径×肌层侵犯百分比×术前血清CA-125水平,进一步表明可依据MRI检查结果及术前子宫内膜诊刮病理来对淋巴结转移进行预测[3]。电子计算机断层扫描(Computed Tomography,CT)因其不易受周围器官干扰及对时间、空间的分辨率较高,可对EC术前诊断提供依据,借助增强扫描及三维重建等技术对子宫深肌层肿瘤进行多方位多角度观察研究[4],其对子宫内较早期、微小的病变及肿大淋巴结较MRI敏感但对软组织的分辨率不高,对肿瘤侵犯程度判断不及磁共振检查,两者结合可互相弥补不足,增加早期EC的敏感度、特异性及准确率。正电子发射计算机断层显像(Positron Emission Computed Tomography ,PET/CT)越来越多的应用于各种癌症分期,包括子宫内膜癌,该技术在人体摄入显像剂后追踪到放射性物质在人体活细胞内的生物化学反应从而显现出病灶的物理形态及病理变化,王晓丹等人[5]的一项研究结果显示,PET/CT诊断转移病灶的灵敏度为90.00%、特异度为91.17%,其高度特异性及灵敏度为诊断早期淋巴结转移提供有力依据。因PET/CT的检查费用昂贵且操作设备及技术未在基层医院普及,在目前临床影像学检查中,MRI及CT的应用率远高于PET/CT。

2.2 肿瘤标志物血清肿瘤标志物检验技术可简便、快速、准确提供与EC相关指标,用于子宫内膜癌患者的早期临床诊断。单独应用CA125诊断早期EC的特异度较低但灵敏度较高,人附睾蛋白4(Humanepididymisprotein4,HE4)单项检测具有高度特异性,两者联合检测可提高EC诊断的特异性及敏感性,可做为筛查EC的检测方式之一。国外回顾性研究显示HE4>78 pmol/L,诊断ⅠA期内膜癌的敏感度为86.6%,阴性预测值为88.4%[6]。Kalogera E等人研究中,将HE4用于诊断深肌层浸润中存在显著性差异,且其敏感性高于 CA125[6-8]。张乃怿等人[9]研究以HE4用于诊断PaLN转移,当HE4>61.2 pmol/L时,诊断腹主动脉旁淋巴结节转移的灵敏度为87.5%,特异度为56.6%。术前进行血清HE4检查有助于判断肿瘤是否侵犯子宫深肌层及是否伴随淋巴结的转移。可考虑将 HE4 联合CA125作为一项预测肿瘤宫外转移和不良预后重要指标,从而为术前决策手术范围提供参考,以期实现患者的个体化治疗,减少淋巴清扫术后相关并发症。除了血清肿瘤标志物,近年来子宫内膜病理的免疫组织化学染色、新一代测序技术、蛋白组学技术也逐步应用于EC的早期诊断,因此可见肿瘤标志物应用于EC仍有很大研究及探索空间。

2.3 前哨淋巴结活检前哨淋巴结(sentinel lymph node,SLN)是区域淋巴结中最容易转移的淋巴结。前哨节点将是第一个受到疾病转移形式的影响的节点。越来越多基于SLN安全性和有效性的证据表明,SLN是评估低危型子宫内膜癌的有效方法。具有独特优势的SLN映射可避免肿瘤“过度升级”,能够及早识别和发现转移的淋巴结。SLN常用的生物活性染料包括异硫蓝、亚甲蓝等,可注射于子宫颈、子宫底部浆膜下层或者子宫肌层及宫腔内病灶,最新一项研究表明,两侧宫角肌层注射联合宫颈注射可提高腹主动脉旁前哨淋巴结的检出率,并仍可保证骨盆SLN的检出效果[10]。JY Park等研究发现[11],前哨淋巴结显影是提高早期子宫内膜癌检出率及降低发病率的可行方法,在使用SLN活检的淋巴结阳性的非淋巴结转移的EC患者中,淋巴结切除后患者生存率与淋巴结清扫术相比不会降低。国内一研究[2]发现,EC的SLN主要存在于髂外淋巴结( 38.9% ),其次为闭孔淋巴结(35.9%),腹股沟深淋巴结区域(0.7%)最少。在对比了系统淋巴结切除、选择性淋巴结切除及SLN对低风险EC的治疗,有学者表示,前哨淋巴结活检的生存质量及手术成本均低于前两者,为此类型患者提供了更加经济、精准、高效的手术方案选择。

3 淋巴结切除争议

3.1 淋巴结清扫腹腔镜应用于妇科手术治疗已趋于常态化,其用于诊治子宫内膜癌已被认为是安全可行且可减少相关手术并发症,对于无生育要求的EC患者,手术范围通常包括全子宫切除+双侧附件切除+盆腔淋巴结清扫+/-腹主动脉旁淋巴结(Para-aortic lymph node,PaLN)切除。淋巴结的状况决定EC患者预后及术后辅助治疗的方案。因淋巴结为免疫器官,若不清楚淋巴结(Lymph nodes,LN)状态可能会对某些患者进行过度治疗增加患者术后发生淋巴囊肿、神经损伤的几率且降低患者对肿瘤的免疫能力,若治疗不充分则有复发及远处转移的风险。术中可进行选择性淋巴结取样,对于有肥胖、高龄或合并内科并发症的子宫内膜癌患者临床综合判断是否行LN切除术,腹膜后淋巴结取样的指征包括病灶侵犯深肌层或影像学显示有LNM,其次需要切除术中肉眼可见肿大或可疑淋巴结。淋巴结清扫还可以发现淋巴结阴性患者,从而减少对体外照射的需求。淋巴结切除对患者预后的评估及后续的治疗提供可参考依据,对病灶局限于子宫的患者来说,淋巴结切除术在分期手术中占有一席之地。有研究表明,由于淋巴结转移有跳跃性,若行单纯盆腔淋巴结清扫无法达到根治标准,而系统淋巴结清扫避免了阳性淋巴结遗漏,更系统直观展示腹膜后淋巴结转移情况,并可改善患者术后激素水平,为后续治疗提供个体化方案[12-13]。

3.2 EC腹主动脉淋巴结转移Li Yujie等学者提出[14],淋巴结转移高危因素包括人附睾蛋白4、CA125等血清肿瘤标志物升高,特殊组织学类型EC,子宫深肌层浸润,腹膜细胞学阳性和淋巴血管间隙浸润(lymph-vascular space invasion,LVSI)是EC中盆腔淋巴结转移的独立危险因素,可为淋巴结清扫术提供科学依据。Karin等学者最新的一项研究证实,LVSI是子宫内膜样腺癌患者淋巴结转移和生存率降低的最强独立危险因素。Kumar[15]的一项研究显示,724名子宫内膜癌患者中有514位高危EC患者,89%的患者行淋巴结清扫术,其中有88%的患者出现高位腹主动脉淋巴结转移。G3(分化差),LVSI及非子宫内膜样组织学(浆液性、透明细胞、未分化、小细胞及间变细胞等),宫颈间质受累等为高危EC组织学诊断标准[16]。依据美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南提出的建议具有淋巴结转移高危因素的患者若行腹主动脉旁淋巴结清扫需要达到肾静脉水平；有研究表明,清扫PaLN可提高高危EC病人的生存率,但高位腹主动脉旁淋巴结切除会导致手术时间延长及增加术后不良反应的发生率,对于淋巴结切除是否可达肾血管水平目前仍存在争论。

EC诊治指南中指出,有以下情况的需行PaLN取样：可疑腹主动脉或髂总淋巴结,附件受累、盆腔淋巴结转移、特殊组织学类型及高级别的全层浸润肿瘤[16]。一项回顾性研究[17]表明,对G3患者来说,完全性淋巴结清扫可使之生存率得到提高。相比之下,两个大规模的队列[18-19]研究显示,与未行淋巴结清除的患者相比,盆腔淋巴结切除术无治疗效果。然而,这些研究受到几个限制因素的影响：忽视对淋巴结范围和淋巴结的评估；研究中的低危患者所占百分比较高,可能会影响结果；在高危因素的患者中应考虑将淋巴结清扫用于手术分期。Nasioudis Dimitrios等研究发现[20],在I期子宫内膜癌患者中,即使存在高风险特征,在没有盆腔LNM情况下,孤立的PaLN也极为罕见。Konno[21]研究显示,腹主动脉旁淋巴结清扫组与盆腔淋巴结清扫组的术后并发症发生情况比较,两组在血栓、淋巴囊肿及二次手术风险差异有统计学意义,这说明腹主动脉旁淋巴结清扫是具有可行性的。由于我国多数妇科医生并未完全掌握并熟练腹主动脉旁淋巴结清扫技术且目前对于清扫范围尚未达成共识,该手术并未在全国范围内广泛开展,对于多数早期低危型子宫内膜癌患者通常仍采取全子宫+双侧附件切除,不行常规淋巴结切除术而对于高危EC且有淋巴转移指征的患者可行PaLN清扫。

4 结语

对于子宫内膜癌患者来说,术前诊断至关重要；淋巴结清扫的手术分期意义远远大于其治疗价值,其目前存在最大的争议点主要为淋巴清扫范围,随着子宫内膜癌淋巴结转移的术前诊断水平进一步提升,可为患者制定更加个体化的治疗方案,避免了不必要的淋巴结清扫。笔者认为,因淋巴结切除为局部转移治疗措施,是否行淋巴结清扫及清扫的范围需根据医院条件及医生的经验在充分术前诊断、评估后决定,避免因大范围淋巴结清扫引起术中及术后严重并发症,最大程度的规避过度医疗或治疗不足引发的风险。