超剂量苯溴马隆致急性肾衰竭一例报告

赵春艳 郭彦聪

071000 保定，河北省保定市第一中心医院肾内科

苯溴马隆是促进尿酸排泄的药物，常规剂量发生不良反应较少且轻微，主要有肝损伤的风险[1-2]，但肾功能损害的临床报道较少[3-4]，我科 2019年 6月 26 日收治超量服苯溴马隆9片(50 mg/片)致急性肾衰竭1例，报道如下。

病 例 资 料

患者，男，29岁，既往体健，每年体检肾功能、尿常规均未见异常。此次主因“右足部肿痛4 d，血肌酐升高伴尿量减少3 d”于2019年6月26日14时55分入院。

患者于4 d前无明显诱因出现右足部肿痛，局部轻度发红，就诊于当地诊所，未行相关检查，考虑“痛风可能”，遂自行一次性口服“苯溴马隆9片，每片50 mg(德国赫曼大药厂生产，江苏昆山龙灯瑞迪制药有限公司分装)”。服药后2 h自觉腰部不适感，小腹部疼痛，无腹泻，伴有尿量减少(具体不详)，当地县医院查肌酐(Scr)269.81 μmol/L，BUN 9.15 mmol/L，尿酸(UA)444.9 μmol/L，血常规白细胞(WBC)11.07×109/L，血红蛋白(Hb)148 g/L。给以补液治疗，症状未见好转，1 d后复查Scr 626.17 μmol/L，BUN 12.15 mmol/L，UA476.2 μmol/L，血常规WBC 9.93×109/L，Hb140 g/L。为进一步诊治来我院急诊，患者仍有胃部不适，不思饮食，自发病24 h尿量少于800 mL，急查肾功能：BUN 617.05 μmol/L，BUN 11.03 mmol/L，UA 448.9 μmol/L，血常规WBC 10.73×109/L，Hb137 g/L，以“急性肾衰竭”收入院。

查体T 36.5℃，BP 152/92 mmHg，体型肥胖，神志清楚，眼睑无水肿，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率66次/分，律齐，未闻及病理性杂音。腹软，全腹无压痛，无反跳痛，肝脾肋缘下未触及。双肾区无叩痛，双下肢无水肿，右足跖趾关节轻度肿胀发红，有轻微触痛。

入院后继续给以补液、阿魏酸钠改善肾脏灌注等治疗并完善相关检查。患者24 h尿量1 000 mL，肾功能(Scr)800.30 μmol/L(升高)、BUN 12.61 mmol/L(升高)、UA 549.90 μmol/L(升高)，血常规WBC 8.97×109/L，Hb 134 g/L，甲状旁腺激素：366.00 pg/mL(升高)，免疫六项：C反应蛋白(CRP)22.40 mg/L(升高)，红细胞沉降率(ESR)41 mm/h(升高)，Ca 2.16 mmol/L、P 1.63 mmol/L(升高)、Mg 0.94 mmol/L，肝功能：Alb 36.30 g/L(下降)，空腹静脉血血糖：7.33 mmol/L↑，心肌酶(LDH)257.30 U/L(升高)，三酯甘油：1.89 mmol/L↑、胆固醇：4.54 mmol/L。其他实验室检查：肝功能正常，丙氨酸转氨酶(ALT)10.6 U/L，天冬氨酸转氨酶(AST)13.6 U/L，尿常规正常；肾脏疾病谱全阴性；甲状腺功能、感染五项、抗链O、类风湿因子大致正常；电解质正常。腹部CT双肾大小、形态正常,双肾大小可，实质密度均匀，右肾窦可见点状低密度影、小结石(图1)。

双肾彩超：右肾11.4 cm×6.9 cm×6.0 cm，左肾10.5 cm×5.9 cm×5.8 cm，形态规整，包膜光滑，肾实质回声正常，与集合系统比例正常，集合系统及输尿管无扩张。考虑患者为非少尿型急性肾衰竭可能性大，给予行血液透析治疗。密切监测患者尿量、电解质及肾功能情况。透析4 d后患者24 h尿量约6 300 mL。查体：BP 130/80 mmHg，神志清楚，眼睑无水肿，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率74次/分，律齐，未闻及病理性杂音。腹软，全腹无压痛，无反跳痛，肝脾肋缘下未触及，双肾区无叩痛。双下肢无水肿。实验室检查回报：钙 2.19 mmol/L、磷 1.22 mmol/L、镁 0.75 mmol/L，钾4.41 mmol/L、氯 98.40 mmol/L(降低)、钠 138.40 mmol/L，肾功能：β2微球蛋白 4.32 mg/L(降低)、二氧化碳结合力(ECO2)21.40 mmol/L(降低)、Scr 419.70 μmol/L(升高)、BUN 11.24 mmol/L(升高)、UA 521.20 μmol/L(升高)。透析2次后，停止血液透析3 d未见Scr再次升高，后患者因事出院。患者治疗过程Scr、UA的变化见图2。出院半月后复查Scr 82 μmol/L，BUN 5.6 mmol/L，UA 488 μmol/L。

讨 论

随着现代人饮食方式的变化，高热量、高嘌呤、高果糖饮食成为年轻人的时尚，高尿酸血症和痛风的患者逐年增加，降UA药物的使用也明显增加，相关药物的不良反应更多地暴露出来，因此关注这些药物的不良反应，减少此类药物不合理的使用对现代人的健康有着重要的意义。

苯溴马隆20 世纪 70 年代首先在法国上市，其主要成分是苯并呋喃衍生物，是一种通过抑制近端肾小管对UA的重吸收，增加UA经尿液排泄，从而降低血UA的药物。临床上主要用于原发性和继发性高UA血症、各种原因引起的痛风以及痛风性关节炎非急性发作期的治疗。2003 年国际上报道该药导致严重肝毒性后，陆续在一些国家终止使用。2004年1月1日至2013年12月31日，中国国家药品不良反应监测数据库中收到苯溴马隆药品不良反应或事件报告共计533例，主要为肝胆系统损害、胃肠系统损害、皮肤及其附件损害、全身性损害、泌尿系统损害等。其中肝损害尤其突出，国家食品药品监督管理总局药品不良反应信息通报(第65期)，提示需要警惕苯溴马隆的肝损害风险[5]。认为多数肝损害病例(75%)发生在1个月内，而致死性肝衰竭发生在用药第11周～5个月后，可能意味着用药时间越长，肝损害程度越严重，预后越差[2，6]，部分患者可伴有黄疸，扑翼样震颤，严重肝功能异常[17]，个别病例出现肾脏损伤蛋白尿[8]。

苯溴马隆引起急性肾损伤(acute kidney injure，AKI)和急性肾衰竭(acute kidney failure ARF)的报道仍较少。Ye等[9]报道了2例服用苯溴马隆致AKI合并双肾小结石的报道：1例为服用苯溴马隆100 mg，导致Scr升高至3 mg/dL并双肾多发小结石；1例服用苯溴马隆50 mg，导致Scr升高至8 mg/dL并发现左肾多发结石。段霖等[3]报道1例误把苯溴马隆当成秋水仙碱连续服用 10 片(2 片/h)，导致Scr升高至330 μmol/L的AKI，但该例彩超及CT均未见肾结石。本例患者是自行超量一次服用9片苯溴马隆，导致Scr升高至800 μmol/L，并伴有消化道症状及CT右肾窦可见点状低密度影可疑小结石，诊断为ARF伴可疑小结石。提示苯溴马隆导致AKI的原因可能是由于该药抑制了UA的重吸收，导致UA在肾小管大量聚集形成尿酸盐结晶致肾小管阻塞和AKI或ARF。

苯溴马隆导致过敏的报道也较多见[10-11]，本例是否有过敏因素导致的急性间质性肾炎也需鉴别，本例发病过程中未出现皮疹瘙痒等症状，且尿检未见白细胞等有形成分，异常有形成分故可排除。是否还存在其他致病机制因未行肾穿刺活检尚不清楚。国外报道的1例患者在出现严重肝损害同时也出现尿蛋白阳性蛋白尿说明不排除可能存在其他肾损伤，有待进一步研究[8]。

尽管本例患者在既往多次体检资料中没有发现Scr增高，但此次住院化验PTH 366 ng/L，且患者CT提示右肾小结石，结合患者既往有高尿酸和反复痛风发作病史，考虑患者在本次诱发AKI前，已经因反复痛风发作导致部分肾脏损害。这也是患者本次服用单剂超量苯溴马隆即出现尿毒症程度的AKI的一个原因。此外,本例的不足在于，患者提前自动出院未能有肾穿刺病理诊断。