扁桃体切除术后SAPHO患者骨痛、皮疹症状改善

王 轶，向奕蓉，李 忱，张 文，高志强

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1.耳鼻喉科； 2.风湿免疫科； 3.中医科， 北京 100730)

扁桃体炎反复发作既可引起扁桃体肥大、吞咽困难、呼吸困难、中耳炎、鼻窦炎等局部问题，还可引起类风湿性关节炎、肾小球肾炎、心肌炎、掌跖脓疱病、银屑病等系统性疾病。扁桃体切除术是耳鼻喉科的常规手术，但是扁桃体切除术治疗滑膜炎痤疮脓疱病骨肥厚骨髓炎(synovitis-acne-pustulosis-hyperostosis-osteitis, SAPHO)国内外尚无大宗文献报道。SAPHO主要引起骨-关节损伤和掌跖脓疱病(palmoplantar pustulosis, PPP)、严重痤疮、银屑病[1]。病因及发病机制不清，一般采用对症治疗，但是一些保守治疗无效的难治性病例，骨痛、皮疹持续，生活无法自理。本文介绍SAPHO患者进行扁桃体切除术后骨痛、皮疹改善情况。

1 材料与方法

1.1 一般资料

收集2015年1月至2020年7月接受双侧扁桃体切除术的顽固性SAPHO患者的资料，包括人口学数据、手术前后皮疹、骨痛情况。SAPHO诊断采用1994年提出的SAPHO诊断标准[2]: (1)多灶性骨髓炎，伴或不伴皮损; (2)急、慢性无菌性关节炎，伴脓疱性银屑病、掌跖脓疱病或痤疮; (3)无菌性骨炎伴一种特征性的皮损。满足 3 项中1项即可诊断为 SAPHO。

本研究纳入标准：符合SAPHO诊断的掌跖脓疱病合并骨-关节炎患者，经过非甾体类抗炎药、糖皮质激素、抗风湿缓解病情药物、抗生素、中药、双磷酸盐，甚至TNF-α受体拮抗剂等保守治疗，皮疹、骨痛仍然反复发作或持续存在，遂诊断为难治性SAPHO。这些患者中具有扁桃体炎反复发作史、或扁桃体周围炎/脓肿史、或扁桃体炎发作时伴皮疹和/或骨痛加重史,或口臭、扁桃体结石、扁桃体肥大影响呼吸、睡眠，符合扁桃体切除术适应证，进行扁桃体切除术。术后停用术前治疗SAPHO药物。

1.2 研究方法

记录术前、术后1、3、6、9、12、>12、>24、>48个月患者皮疹、骨痛情况。

骨痛采用视觉模拟量表(visual analog scale，VAS)评分：无痛为0分，最剧烈的疼痛为10分。根据VAS评分下降率判定骨痛疗效。VAS评分下降率=(术前VAS评分-术后VAS评分)/术前VAS评分×100%。骨痛消失：VAS=0；骨痛显著改善：VAS评分下降率≥80%；骨痛重于术前：VAS评分下降率<0。

依照掌跖脓疱病皮损面积及严重程度指数 (palmoplantar pustulosis area and severity index，PPPASI) 评分标准[3]，记录手术前后皮疹的PPPASI评分，红斑(E)、脓疱(P)和鳞屑(D)依严重性评0～4分，皮损面积0～6分，PPPASI评分=(E+P+D)× 面积× 0.2(右掌)+(E+P+D)× 面积× 0.2(左掌)+(E+P+D)× 面积× 0.3(右跖)+(E+P+D)× 面积× 0.3(左跖)。 PPPASI 最低0分(无皮损)，最高72分(最严重皮损)。根据PPPASI评分改善率判定皮损疗效。PPPASI评分改善率=(术前PPPASI评分-术后PPPASI评分)/术前PPPASI评分×100%。皮疹痊愈：PPPASI=0；皮损显著改善：PPPASI评分下降率≥80%；皮疹加重：PPPASI评分下降率<0。

1.3 统计学分析

2 结果

本研究纳入接受扁桃体切除术的难治性SAPHO(掌跖脓疱病合并骨关节病变)患者44例，包括男8例，女36例，男女性别比1∶4.5；手术平均年龄(37.3±9.6)岁(18～55岁)、发病平均年龄(32.8±9.3)岁(12～52岁)。SAPHO患者基本情况见表1。3例曾因怀疑下颌骨或髂骨肿物在外院进行骨手术，病理和细菌培养均未发现肿瘤或细菌。全身骨扫描和掌跖脓疱病皮损见图1。

表1 SAPHO患者基本情况Table 1 Clinical characteristics of the patients with SAPHO

A.bone scintigraphy showed typical uptake in bilateral sternoclavicular joints, clavicles, first ribs, left second rib, the 12th thoracic vertebrae, first and second lumbar vertebrae, left sacroiliac joint； A.high uptake of the anterior chest wall called “bull’s head sign” was exhibited; B.skin lesions in palms before tonsillectomy; C.skin lesions disappeared 9 months after tonsillectomy

扁桃体切除术后1、3、6、9、12、>12、>24、>48个月皮疹、骨痛消失率、显效率(VAS、PPPASI评分下降率≥80%)见表2。术后1个月左右出现脓疱疹或骨痛重于术前者分别有8例(21%)和5例(13%)，之后皮疹、骨痛均逐渐减轻。术后骨痛消失率高于皮损消失率(图2)。

表2 扁桃体切除术前、术后SAPHO患者皮疹、骨痛变化Table 2 Changes of skin lesions and bone pain post-tonsillectomy[n(%)]

图2 扁桃体切除术后不同时间皮疹和骨痛消失率和改善率

3 讨论

SAPHO系罕见病，发病率低于1/10 000[2]。1987年由Chamot等首次总结提出本病[1]。女性、 中青年

发病率较高[4]。本研究中男女比1∶4.5，平均发病年龄32.8岁，与文献报道一致。

SAPHO主要累及骨-关节与皮肤。皮损主要包括PPP、严重痤疮、寻常型银屑病、毛囊闭锁三联征等[5-6]；骨-关节病变主要表现前胸壁、骨盆、脊柱、骶髂、下颌骨的肿痛。影像学表现慢性骨质增生、骨硬化、骨溶解和骨炎。CT可显示骨炎、骨质增生，MRI可显示骨髓水肿，反应骨-关节病变的活动性。99mTc-MDP 全身骨扫描可显示受累区域异常放射性浓聚，前胸壁受累时可呈典型的“牛头征”(图1)。骨扫描能够显示无症状的骨骼病变，对本病的敏感性优于CT和MRI[7]。因患者年龄和病程不同、临床表现的多样性、皮损和骨病的出现可间隔数年以及本病的罕见性等因素使得SAPHO容易误诊、漏诊[5]。本研究中的病例误诊漏诊率100%，平均历经5年始获确诊，有些被误诊为骨肿瘤进行手术。本病发作期炎性指标CRP、ESR可正常或仅轻度升高，与影像学的表现不一致[5，7]。尚未发现特异性的生物学标志物，本研究患者免疫学检查均阴性。

SAPHO病因与发病机制不清，有遗传、感染、免疫功能障碍、免疫缺陷或自身炎症等假说。因本病有家族聚集发病的报道，由此认为本病可能具有遗传易感性。有学者在患者受累的前胸壁、脊柱、骶髂关节等处分离出痤疮丙酸杆菌，提出痤疮丙酸杆菌或其他某种病原体感染在具有遗传易感性的个体诱发了反应性骨炎的假说[8]。但大多数患者受累的皮肤、骨组织细菌培养阴性，抗生素仅对一部分患者有效，抗生素停药后疾病复发，因此其他学者认为不能将SAPHO归因为痤疮丙酸杆菌感染性疾病[9]。本研究中3例患者受累骨细菌培养均阴性，不支持细菌感染引起骨炎的假说。也有学者提出本病为皮肤的病原微生物与正常骨-关节分子结构相似而发生的自身免疫反应性疾病[10]，有研究者在单中心队列研究中发现ANA和抗SSA阳性率分别为15.5%和2.3%，未发现anti-dsDNA、ANCA 或RF阳性[11]。而其他学者未在SAPHO患者检测到自身抗体[12]，本研究的患者ANA、ANCA、抗SSA、抗SSB抗体、HLA-B27、RF均阴性，与文献报道一致[12]。目前更倾向于SAPHO是一种免疫反应缺陷、病原体清除缺陷或者与免疫反应相关的自身炎性反应疾病[13]。SAPHO患者外周血Th17 细胞增多[14]，细胞因子如IL-17、IL-8和TNF-α升高[15]，本研究发现TNF-α升高5例(11.4%)，支持炎性反应的假说。

迄今尚无SAPHO治疗指南，仍为经验性对症治疗。非甾体类抗炎药作为一线止痛药，有时效果不理想。糖皮质激素、抗生素、免疫抑制剂、双磷酸盐等为二线用药。激素多短期使用，长期使用会有不良反应，减停后皮疹和骨痛常复发。针对痤疮丙酸杆菌感染可以使用抗生素如强力霉素，但是抗生素仅对少部分患者有效，药物减停后病情复发。双磷酸盐可抑制破骨细胞活性，抑制骨质吸收，对于缓解骨炎、骨痛效果较好，对皮损无效。免疫抑制剂甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、环孢素A、来氟米特、环磷酰胺、沙利度胺等有一定的疗效。对于一、二线常规药物治疗失败时，TNF-α受体拮抗剂作为三线药，对皮损、骨-关节病变多能迅速缓解症状，并且长期应用能改善骨损害[16]，但在部分患者有引起皮疹加重和感染的风险[17]。即使经过一、二、三线药物治疗后，仍有一些骨痛、皮疹难以控制的顽固难治性的病例，亟待寻求其他治疗方法。本研究正是纳入符合手术适应证的难治性病例进行了扁桃体切除术，术后患者皮疹和骨痛缓解率高。停止全部治疗SAPHO药物的情况下，术后1个月时1/10患者的皮疹消失、约1/4患者骨痛消失；术后12个月皮疹、骨痛消失率分别约为60%和80%。随诊>2年的3例患者，皮疹、骨痛消失率100%。虽然长期随访病例尚少，高治愈率有待进一步验证，但是随访1年的效果已非常可观。笔者认为扁桃体切除术可作为治疗SAPHO的候选方法之一。

众所周知掌跖脓疱病、银屑病均为扁桃体相关疾病，二者在上呼吸道感染尤其扁桃体炎发作时加重，扁桃体切除术是治疗掌跖脓疱病、银屑病的有效方法[18-20]。本研究发现扁桃体切除术后SAPHO患者皮疹、骨痛改善明显，甚至完全消失，一些患者术前有扁桃体炎诱发骨痛或皮损加重史，因此推测：1)SAPHO的发病与扁桃体炎存在联系，SAPHO属于扁桃体相关疾病；2)SAPHO可能有类似掌跖脓疱病和银屑病的致病途径，由扁桃体炎引发T细胞介导的免疫反应损伤骨-关节和皮肤，掌跖脓疱病、银屑病、SAPHO可能是累及不同部位的炎性反应性皮肤病谱系；3)扁桃体切除术可能成为治疗SAPHO的方法。

此外，本课题组发现少数患者术后1个月内皮损(21%)、骨痛(13%)加重，可能是术中牵拉扁桃体，造成激活的淋巴细胞进入外周血循环，游走到靶器官使损伤加重，术后机体抵抗力减弱，加重了靶器官病变。幸运的是这些患者随后皮疹、骨痛逐渐减轻。为探究SAPHO的发病机制，本课题组正在做进一步的病原学和免疫学探索，期待未来能对该疾病的发病机制研究有所突破。

本研究的局限性在于以骨痛改善为主观指标。MRI可发现骨髓水肿，反映骨病变的活动性，本课题组正在进行MRI随诊，寻找骨痛改善的客观证据。

综上所述，扁桃体切除术可明显改善SAPHO患者的骨痛和皮损，为SAPHO的治疗提供了新方法。扁桃体炎可能与SAPHO发病相关，为寻找致病机制提供新思路。