人工关节置换术后假体周围感染的研究进展

刘鹏，曹国定，常彦峰，李鹏，刘军，李旭升，甄平*

1甘肃中医药大学临床医学院，兰州 730000；2联勤保障部队第940医院关节骨科，兰州 730050

人工关节置换术是治疗晚期关节疾病的一种安全有效的手段，也是发展最成功的骨科手术之一。该手术通过重建关节活动功能，减轻关节疼痛等临床症状，提高患者的生活质量，但术后并发症如假体周围感染(periprosthetic joint infection，PJI)、假体松动、假体周围骨折等不容忽视，发生率高达10%[1-2]。PJI是人工关节置换术后最严重的并发症，也是关节外科极具挑战性的问题之一。有研究报道，目前髋关节置换术后PJI发生率为1%[3]，膝关节置换术后PJI发生率为1%～2%[4]。虽然PJI的发生率相对较低，但由于人工关节置换术基数较大，使得PJI患者的总数较多[5]。PJI作为关节置换术后最严重的并发症，是导致人工关节置换失败的主要原因，因此，探讨PJI的诊治方法具有重要的临床意义。本文就PJI的危险因素和感染源、诊断和分型，以及治疗策略进行综述。

1 危险因素及感染源

1.1 危险因素 引起PJI的危险因素主要有4类：患者自身情况、手术因素、围术期药物应用、相关疾病因素等。

1.1.1 患者自身情况 当患者合并皮肤局部感染、破溃、坏死，以及深部组织窦道形成等时，会极大地增高PJI发生率[6]。此外，当患者合并其他基础疾病(如糖尿病、免疫系统疾病、血液系统疾病等)时容易发生感染。Cho等[7]的研究发现，相较于白细胞正常的患者，白细胞计数降低的患者假体感染发生率并无明显增高。

1.1.2 手术因素 消毒不彻底、手术时间长、出血多，以及输血量＞400 ml、使用延长型假体等均会明显增高感染发生率[8-9]。可延长假体主要用于儿童及青少年恶性骨肿瘤保肢手术，以解决发育过程中双下肢不等长等问题，因为需要多次手术调整假体长度，故增高了假体感染的概率[10]。

1.1.3 围术期药物应用 既往研究发现，术前规律服用皮质类固醇药物的患者行人工关节置换术后，感染发生率及伤口愈合不良率升高[11]。但也有研究发现，围术期使用皮质类固醇药物非但不会增高术后感染发生率，反而可抑制炎症的发生[12]。缓解类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)病情类药物和免疫抑制剂等有增加关节置换术后感染风险的可 能[13]。服用肿瘤坏死因子抑制剂的患者容易发生术区浅表软组织感染，从而导致关节置换术后PJI发生率增高[14]。

1.1.4 相关疾病因素 对于关节周围肿瘤患者行人工关节置换术，肿瘤的部位，以及术前、术后放化疗等均是影响PJI的高危因素[15-16]。如发生于胫骨近端、踝关节等处的肿瘤，完整切除肿瘤后会面临软组织覆盖不足、血运差等问题，容易引起手术切口愈合不良；骨盆肿瘤因邻近会阴区，术中及术后容易污染伤口，以上因素均可导致PJI的发生。 目前，对于原发性骨肿瘤、转移性骨肿瘤及原发性骨肿瘤的组织学分型是否会影响PJI的发生尚无定论[17]。Dhanoa等[8]和Mavrogenis等[17]发现，新辅助化疗及术前放疗不会增高PJI的发生率，但术后放疗会导致局部软组织条件差，增加感染风险[18-19]。

1.2 感染源 PJI的感染源可能来自术中细菌直接进入切口，也可能来自血源性传播[20]。一般早期感染多因术中无菌条件不规范，切口周围皮肤或手术室空气中的菌群经手术切口直接进入，致病菌多为毒力较强的革兰阳性球菌(如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等)和革兰阴性杆菌；延迟感染多考虑术中污染所致，致病菌多为毒力较弱的细菌，如凝固酶阴性葡萄球菌；晚期感染多考虑其他部位感染经血源性播散所致，感染灶常来自皮肤、口腔、呼吸道、牙齿和泌尿道等[21]。

2 诊断及分型

目前对于PJI的临床诊断，国际上已有很多共识及指南，如肌肉骨骼感染协会(Musculoskeletal In f ec t i o n So c i et y，M SI S)[22]、美国感染协会(Infectious Diseases Society of America，IDSA)[23]、欧洲骨与关节感染协会(European Bone and Joint Infection Society，EBJIS)[24]、假体周围感染国际共识会议(International Consensus Meeting，ICM)[25]等都提出了各自的诊断标准，但尚未达成统一标准。上述标准都是基于病史、体征、炎症指标、生化指标及组织病理等综合分析而制定的。2011年MSIS提出了PJI的定义，2013年ICM对PJI的定义进行了少量修订。2018年，Parvizi等[26]对原有的共识和指南进行归纳总结，制定了一套新的PJI诊断标准，该标准对于PJI的检出具有较高的敏感性和特异性 (表1、2)。

1996年，Tsukayama等[27]根据PJI的特点首次提出了一种分型标准，主要将PJI分为Ⅰ型[术中培养阳性(positive intraoperative culture，PIOC)]、Ⅱ型[术后早期感染(early postoperation infection，EPOI]、Ⅲ型[急性血源性感染(acute hematogenousinfection，AHI)]及Ⅳ型[晚期慢性感染(late chronic infection，LCI)]。2003年，Tsukayama等[28]对PJI的分型标准进行了改良修订，但该标准只是将PJI的特点进行经验性总结，并没有进行严格意义上的划分。而在2004年，Zimmerli等[29]根据PJI的发生时间首次对其进行系统分类，具体如下：①早期感染，发生于术后3个月内；②延迟感染，发生于术后3～24个月；③晚期感染，发生于术后24个月后。由于PJI大多数发生在术后4周内，因此，有学者将发生于术后4周内的感染定义为早期感染[23]。

表1 2018年PJI诊断新定义[26]Tab.1 The redefinition of PJI diagnosis in 2018[26]

表2 2018年PJI诊断新定义中次要标准诊断阈值[26]Tab.2 The secondary criteria diagnostic threshold in the redefinition of PJI diagnosis in 2018[26]

3 治 疗

PJI是骨科领域较为棘手的问题，其治疗一直是骨科医师所面临的难题之一。尽管目前关于PJI的治疗方法较多，如抗生素治疗、保留假体清创灌洗术、Ⅰ期翻修术、Ⅱ期翻修术、关节融合术、截肢及生物治疗等[30-32]，但不同治疗策略的选择及疗效存在较多争议。针对不同患者，需要根据其自身情况及病情严重程度的评估结果而选择不同的治疗策略。笔者建议从以下几个角度对患者进行评估：①自身情况[33]，如年龄、基础疾病、自身免疫力、营养状况、手术意愿等；②疾病状况[34]，如感染分型、症状体征严重程度、持续时间、假体稳定性、软组织条件等；③病原学角度[35]，如致病菌种类及毒力情况、细菌生物膜形成与否、致病菌的药敏情况等。只有全面了解病情，才能选择最合适的治疗方案[36]。

3.1 抗生素治疗(suppressive antibiotic therapy) 对于绝大多数人工关节置换术后发生PJI的患者，往往需要选择手术治疗，以清除感染组织，达到治愈的目的。单纯抗生素治疗主要是为了降低体内细菌活性，从而控制感染，延长关节假体的使用年限，保留关节功能，但不能达到根除感染的目的[37]。单纯抗生素治疗是指诊断PJI后连续使用抗生素6个月以上甚至终身服用[37]。单纯抗生素治疗的适应证较为局限，且治疗成功率低，容易复发或发生二次感染，仅适用于全身状况差或不耐受手术、低毒力细菌感染且假体稳定性好、拒绝再次手术治疗等情况[38]。 单纯抗生素治疗假体周围深部组织感染，成功率仅为18%～24%[39]。

引起PJI的致病菌种类包括[40]：①革兰阳性菌，如葡萄球菌(金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌)、肠杆菌及链球菌等。其中，葡萄球菌最为常见，其次为肠杆菌及链球菌[41]；而在葡萄球菌中，以金黄色葡萄球菌最多见，占37%，其次为凝固酶阴性葡萄球菌，占23%[42]。②革兰阴性菌，较少见，占PJI所有致病菌的10%～20%[40]。③厌氧菌，如肠球菌及消化球菌等混合感染。④真菌，如念珠菌、近平滑假丝酵母菌等。⑤其他，如分枝杆菌等。一项研究统计发现，约20%的PJI是多种微生物共同作用的结果[43]。 最近研究发现，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)、链球菌及革兰阴性菌的比例有所提高[44]。

常用于治疗PJI的抗生素有利福平、万古霉素、喹诺酮类，以及达托霉素和利奈唑胺等[45]。在临床治疗中应选用对致病菌敏感性强、受生物膜影响小的抗生素。目前，治疗PJI的临床一线用药为利福平联合氟喹诺酮[46]。对于病原菌培养阴性或药敏结果尚未出来之前的PJI患者，应行经验性抗菌治疗，抗菌范围应覆盖广泛，但抗生素的具体选择尚未达成统一标准[47]。万古霉素为培养阴性时的常用抗生素。2015年欧洲临床微生物与感染病学会议指南[48]推荐万古霉素联合广谱β-内酰胺类抗生素用于治疗药敏结果阴性者。而最新研究发现，万古霉素联合头孢吡肟治疗效果更佳[49]。对于大多数革兰阳性菌群，达托霉素疗效较佳，而利奈唑胺则对革兰阳性耐药菌疗效显著[45]。对于MRSA引起的PJI，临床上常选用万古霉素或达托霉素[50]。凝固酶阴性葡萄球菌大多数对β-内酰胺类抗生素耐药，临床多选用万古霉素类或非β-内酰胺类抗生素[51]。对于肠球菌引起的PJI，IDSA推荐使用氨苄西林[23]。对于链球菌感染，IDSA则推荐β-内酰胺类抗生素[39]。对于革兰阴性杆菌感染者，喹诺酮类(环丙沙星)及第三代头孢(头孢曲松)疗效均较佳[52]。对于真菌引起的PJI，临床多选用唑类(氟康唑)和两性霉素[47]。两种及以上抗生素联合使用不但能提高PJI的治疗成功率，还可减少致病菌对单一药物的耐药性。利福平作为半合成广谱抗菌药，具有抗生物膜活性，与其他抗生素联合使用可协同提高抗菌能力，临床治疗效果较佳[47]。

有研究发现，对于全身性应用抗生素治疗PJI，应严格把握其适应证，要全面考虑细菌种类、毒力及患者的耐受情况，采用个性化方案。在药敏结果出来之前，建议采用广谱抗生素，抗菌范围应覆盖广泛，此后，再根据机体的耐药情况和药敏结果采用敏感抗生素[47]。此外，抗生素的使用周期也应严格把控，尽可能使用敏感抗生素，缩短抗生素治疗周期在降低费用的同时还可减少耐药性的产生及药物不良反应。抗生素的大量、长期使用在杀灭细菌的同时，会对机体造成很大的伤害，如导致肝、肾衰竭，溶血性贫血，系统性红斑狼疮等机体功能障碍。大量使用抗生素还会破坏肠道正常菌群，导致菌群失调，从而产生一系列耐药性强的致病株，引起二重感染。因此，在使用抗生素治疗PJI时，应合理用药，避免抗生素滥用，避免因过多使用抗生素造成的附加感染、耐药性菌株大量出现以及超级细菌感染的发生[53]。

细菌可通过直接或者间接途径进入体内并附着于假体表面形成生物膜，而骨科植入物的材料(如钛、陶瓷、聚乙烯等)往往容易引起细菌在其表面定植与增殖。菌群在黏液状细胞外基质中聚集，随着营养物质消耗和代谢废物积累，其增殖进入缓慢或静止状态，若细菌没有脱离生物膜，在机体内形成一种“稳态”，则不会激活宿主免疫系统、活化假体附近粒细胞，不会引起炎症反应，故不会表现出局部组织水肿、疼痛及假体松动等临床症状。此外，机体其他部位发生感染(如慢性肺炎等)时，进行临床相关对症治疗，可使感染在局部得到控制而不会发生扩散，对于抵抗力强的患者，机体自身免疫系统与体内细菌可达成一种“动态平衡”，从而不会引起PJI。

3.2 保留假体清创术(debridement antibiotics irrigation and retention，DAIR) DAIR即通过术中彻底清除无活性组织，切除滑膜组织及炎性组织，然后用过氧化氢、碘伏、生理盐水反复浸泡、冲洗，必要时还可在保留假体的基础上更换组件，术后继续给予抗生素治疗，旨在彻底清除病原微生物[39]。 DAIR用于治疗PJI早期感染一直存在争议，虽然该术式保留了假体，可以减轻手术负担，但手术失败的后果较为严重，会严重影响后续治疗的成功率。Gardner等[54]研究发现，对于DAIR失败的患者再次行二期置换手术的失败率增至40%。有研究统计，DAIR的成功率受多种因素影响，波动范围较大，为16%～91%[55]。尽早清创是DAIR成功的关键一步，但清创时机的界定是影响成败的关键因素。2013年IDSA指南推荐：初次置换＜30 d，血源性感染＜21 d，且软组织条件良好者，可选择DAIR治疗[23]。 另有报道提出，在关节置换术后1个月内或感染症状出现3周内，可以考虑行DAIR治疗[56]。由于细菌会于20 d左右在假体表面形成生物膜，并发育成熟，难以通过清创将其彻底清除，会导致感染反复存在。因此，DAIR治疗的最佳时机为术后3周 内[57]。但Triantafyllopoulos等[58]报道，PJI感染症状出现超过5 d是DAIR失败的独立危险因素。

首次清创失败后是否可以再次清创治疗尚存在争议。有研究者认为，多次清创可以提高感染的治愈率[59]；但也有研究者认为，多次清创对PJI的治愈率并无明显提高[60]。不同学者报道的多次清创成功率有明显差异，为25%～100%[61]。Geurts等[59]对89例人工关节置换术后PJI患者进行多次清创，治愈率达83.1%。Kim等[62]认为，清创超过4次仍不能控制感染者，不应再进行清创。2013年的ICM提出，除非有特殊诊疗方案，否则不建议多次行DAIR治疗PJI[25]。若炎症指标(白细胞计数、中性粒细胞计数、血清C反应蛋白、红细胞沉降率等)上升或切口出现明显红肿、渗出等局部症状或有发热等全身症状，均应高度怀疑感染复发，应及时行二次清创，根据情况更换可动组件，即膝关节的垫片、内衬和股骨球头，旨在更好地暴露膝关节后方关节囊，暴露髋臼杯内部及股骨柄锥度，以达到更加彻底的清创效果[63]。

DAIR可以分为关节镜下清创术和开放性清创术。前者手术创伤小，术后早期可以进行功能锻炼，并可进行多次清创；但不能进行组件的更换，而且关节镜下视野有限，容易残留死腔，导致清创不彻底，治疗成功率较低。后者是目前临床上最常用的术式，通过切开暴露，能够较彻底地清除各个间隙的细菌，且可以更换组件；但手术对关节破坏较大，恢复时间长[57]。

对于血源性播散引起的晚期感染，感染灶不只局限于假体周围，应先积极控制原发感染灶，与此同时处理假体周围的感染。若单纯清除假体周围的无活性组织、保留假体并更换可动组件(聚乙烯垫片)，而对于原发感染灶不进行处理，则不能达到满意的疗效。对于既往有结核病史或近期真菌感染史者，一般同时给予抗结核或抗真菌药物治疗[61]。有研究发现，清创灌洗用于晚期血源性感染患者成功率相对较低[64]。

对于DAIR，应严格把握其适应证及禁忌证，以免手术失败给患者造成身体伤害及经济损失。DAIR的适应证：①早期感染(初次置换＜30 d、血源性感染＜21 d或感染症状出现＜21 d)；②假体稳定性好， X线片显示无骨溶解表现；③周围软组织条件良好、无窦道形成；④致病菌单一且有符合药敏结果的抗生素；⑤革兰阳性低毒力菌；⑥年龄＜50岁，假体的限制性低等[57]。禁忌证：①已形成生物膜的亚急性或慢性感染；②假体稳定性差；③伴有窦道、无法关闭伤口或深部脓肿，周围软组织条件差；④高毒力细菌感染(如MRSA或混合感染等)[57,65]。

单纯使用抗生素治疗PJI无法清除假体周围已形成生物膜的细菌，达不到彻底根除感染的目的，而清创治疗若不联合抗生素，则无法抑制残留细菌的生长，手术成功率较低。清创联合术后应用抗生素可明显提高治愈率[57]。术后抗生素的选择及用法用量非常关键。2013年IDSA指南推荐对于行DAIR的患者，术后2～6周静脉注射敏感抗生素，之后改为口服抗生素，膝关节感染者口服半年，髋关节感染者口服3个月[23]。Chaussade等[66]随访87例采用DAIR治疗的髋膝关节PJI患者，术后均给予6～12周的抗生素注射，结果发现，髋关节和膝关节的治愈率无明显差异，均为69%。

3.3 Ⅰ期翻修术(one-stage revision) 人工关节翻修术是治疗初次关节置换术后PJI的常用术式，分为Ⅰ期翻修术和Ⅱ期翻修术，其目标是在彻底清除感染的基础上，重建一个稳定且功能良好的关节。Ⅰ期翻修术主要是先清除假体周围脓性组织，然后取出原有假体，再次彻底清创，最后植入新的假体，术后给予抗生素辅助治疗。目前，在治疗PJI时，对于两种术式的选择存在争议[67]。相较于Ⅱ期翻修术，Ⅰ期翻修术具有手术次数少、住院时间短、费用低、关节破坏小、术后关节功能恢复快、患者满意度高等优势[68]，但存在术后感染复发率较高的缺点。因此，如何联合有效的抗菌治疗以降低感染复发率一直是研究的重心。近年来，随着抗生素骨水泥及特殊涂层假体的成熟应用，Ⅰ期翻修术的临床治愈率随之提高。Kunutsor等[69]的回顾性研究发现，Ⅰ期翻修术后感染治愈率为73%～100%，Ⅱ期翻修术为82%～100%，两种术式并无明显差异。而Haddad等[68]回顾性分析102例膝关节PJI患者采用Ⅰ期翻修术和Ⅱ期翻修术的感染治愈率，前者为100%，后者为93.2%，且Ⅰ期翻修术组膝关节评分高于Ⅱ期翻修术组。目前，相较于Ⅰ期翻修术，Ⅱ期翻修术在PJI的治疗中占主流地位。虽然Ⅰ期翻修手术数量不断增加并取得了不错的术后效果，但其对于软组织覆盖条件、外科技术和围术期管理有更高的要求。

为了尽可能避免术后感染复发，严格掌握Ⅰ期翻修术的适应证及禁忌证尤为重要。Ⅰ期翻修术的适应证：①骨质及软组织条件良好；②全身情况良好，关节周围无窦道等并发症；③病原菌单一或毒力较弱；④如为混合感染，所有病原菌均对药物敏感[70-71]。禁忌证：①多重耐药菌感染，病原菌对抗生素不敏感；②伴有窦道形成的慢性感染；③骨质缺损较多，需要骨移植；④病原菌培养阴性；⑤严重的软组织缺损，需要皮瓣移植[37,72-73]。

3.4 Ⅱ期翻修术(two-stage revision) Ⅱ期翻修术首次报道于1978年，随后逐渐被用于治疗PJI。该术式的主要流程为一期取出原来的关节假体，彻底清除炎性组织、骨水泥等异物，然后置入抗生素骨水泥占位器，并给予抗生素治疗，待感染控制后，二期再行关节置换。Ⅱ期翻修术被认为是治疗PJI的金标准，是目前全球临床运用最广泛的一种术式[74]。 Ⅱ期翻修术可最大程度地控制感染，将感染复发的风险降至最低。文献报道，Ⅱ期翻修术治疗PJI的术后效果令人满意，感染治愈率可达80%～100%[75-77]。 Petis等[78]随访了Ⅱ期翻修术治疗的179例慢性PJI患者的术后效果，发现5、10、15年的感染复发率分别为14%、16%、17%。另一项研究随访Ⅱ期翻修术治疗64例慢性PJI患者的长期疗效发现，10年以上感染复发率为15%[79]。尽管Ⅱ期翻修术具有感染控制好的优势，但也存在一些不足，包括两次手术增加了住院时间及住院费用，骨质流失严重，术后关节功能恢复较Ⅰ期翻修术差，降低了患者的生活质量。此外，部分患者在第一次手术之后未进行二次置入手术，增高了病死率[80]。

相较于保留假体清创术及Ⅰ期翻修术，Ⅱ期翻修术适用范围更加广泛，感染控制率更高。细菌进入体内吸附于假体表面，相互粘连并自身克隆聚集缠绕形成一种特殊膜样结构[81]，由于该生物膜的特殊保护机制，抗生素难以进入到深层，且深层的细菌处于代谢停滞状态，对抗生素没有敏感性，使得PJI的早期诊断和治疗往往存在困难。因此，针对生物膜细菌感染的特点，单纯抗生素治疗、保留假体清创术及Ⅰ期翻修术可能不能有效杀灭隐藏在生物膜下的病原菌，而Ⅱ期翻修术能够通过先后二次清创手术，尽可能彻底清除感染灶和坏死组织，而且置入的抗生素骨水泥占位器不但能够在局部持续释放有效浓度的抗生素以杀灭细菌，还能够减轻软组织挛缩，维持软组织弹性以及一定程度的关节功能[82]。研究发现，保留假体清创术或Ⅰ期翻修术后细菌留存率显著高于Ⅱ期翻修术，术后感染再发的可能性也更高[83]。

Ⅱ期翻修术面临着两个核心问题：①首次手术中占位器的选择。目前，占位器有多种类型，既可直接使用商品化成品，也可术中用骨水泥(含抗生素)定制。骨水泥占位器可以加入敏感抗生素，使关节周围维持较高的局部药物浓度，可以更好地控制感染，而且具有成本低、可塑性好等优势。骨水泥占位器分为关节型(活动型)和非关节型(固定型)，关节型占位器的优势为旷置期间可以进行关节活动，减轻瘢痕粘连，有助于二次手术的进行[74]。 非关节型占位器主要起临时固定的作用，可维持关节稳定，保持软组织张力，但长时间关节制动容易导致肌肉萎缩、骨质疏松及瘢痕形成，影响二次手术的效果[84]。对于上述两种不同类型的骨水泥占位器，大多数医师倾向于选择关节型占位器，因其更好地改善关节功能。Romanò等[85]的回顾性研究发现，使用关节型占位器的感染控制率为91.2%，高于非关节型占位器的87%，且前者术后关节功能评分高于后者。②两次手术间隔时间的确定。首次手术后旷置多长时间进行二次手术是决定Ⅱ期翻修术成败的关键，但目前对于旷置时间尚无统一标准[86]。 2013年，IDSA在PJI诊疗指南中提出，在一期旷置术后应运用敏感抗生素治疗4～6周[23]。有学者认为，在二次手术的过渡期，抗生素使用时间通常为6周左右，可在最初的2～4周采用静脉注射抗生素，后期根据情况改为口服抗生素[38,74]。Taniguchi等[87]研究认为，二次翻修术的旷置时间应为8周左右。不同学者对于二期翻修手术时机的选择仍然存在较大争议。间隔时间太短，抗生素骨水泥不能彻底消灭病原菌，感染复发率高；间隔时间太长，虽可降低感染复发的风险，但面临占位器断裂、骨质疏松、瘢痕粘连等问题[82]。一般认为观察感染是否被控制在停用抗生素2周左右即可完成[88]。

Ⅱ期翻修术的适应证：①具有全身感染症状；②临床感染症状明显，但未发现病原菌；③关节周围软组织条件差，或伴有窦道；④慢性PJI；⑤术前培养发现病原体耐药，抗生素治疗效果差[40,89-90]。 禁忌证：①反复顽固性的关节感染；②一般情况差，不能耐受手术[91]。

3.5 关节融合术(arthrodesis) 关节融合术是将关节周围的骨组织进行骨性融合，破坏了关节活动功能，一般作为翻修术失败后的补救措施。该手术主要是为了彻底清除感染、缓解临床疼痛症状，保留患肢的负重能力。关节融合术主要包括钢板及螺钉内固定、髓内钉内固定、支具及支架外固定等术式。关节融合术能否成功的关键为术中清创是否彻底及融合固定是否牢靠[2]。因该手术不保留患者的关节活动功能，所以临床上较少推荐使用。为了避免对患者造成不必要的伤害，应严格把握关节融合术的适应证：①骨质缺损较多或软组织条件差，不满足翻修手术的条件；②多次翻修手术失败的年轻患者；③多种耐药菌引起的PJI，且抗生素治疗无效；④存在伸肌功能障碍的PJI[39-40,92]。

3.6 截肢术(amputation) 截肢术是治疗PJI的终极手段，截肢对于患者身体及心理上的打击较大，因此，在选择该术式时，应与患者进行深入的沟通交流，不到束手无策时，尽量不要采取该方法。截肢术的适应证：①大量骨质丢失和(或)软组织缺失严重的顽固性感染；②难以清创的坏死性筋膜炎；③多次翻修及成形失败，且伴有神经血管损伤；④严重PJI危及生命者；⑤顽固性感染且不宜行关节融合及成形术[38,40,89]。

3.7 生物治疗(biotherapy) 随着生物技术的发展，生物治疗已逐渐成为治疗PJI的一种新兴方法。生物治疗是将生物工程、组织工程等技术运用于PJI的治疗中，为关节置换术后PJI的治疗提供了新思路。目前PJI的生物治疗有多种方法，包括生物膜裂解剂、生物靶向治疗、被动免疫、新型药物缓释系统等[93-94]。

3.7.1 生物膜裂解剂 生物膜是指致病菌进入关节腔后，通过表面静电、黏附分子等作用黏附聚集于假体及周围组织表面，并通过分泌多糖基质、纤维蛋白等物质，将自身包裹在内而形成细菌聚集膜样物[95]。生物膜作为一种机械屏障，可阻止免疫细胞及抗生素进入，致使生物膜内的致病菌难以被彻底清除，导致感染反复不断[96]。根据生物膜的发生机制，有研究者提出应用生物膜分散剂联合抗生素治疗PJI。目前研究中常用的生物膜裂解剂有分散素B、D-氨基酸、甜菜碱、抗菌肽等[94]。其中甜菜碱和抗菌肽已初步应用于临床，并取得了一定的疗效，分散素及D-氨基酸的作用也在基础实验中得到了证实。

分散素B可催化革兰阳性菌及阴性菌的细胞外基质水解，从而破坏生物膜的完整性，还可抑制细菌聚集形成生物膜[97]。分散素本身不具备杀菌能力，可通过与抗生素联合使用，消灭生物膜内的致病菌，进而协助发挥杀菌作用，同时降低抗生素的用量，减轻抗生素的毒副作用。

抗菌肽是一种具有广谱抗菌活性的碱性多肽物质，对革兰阳性菌及阴性菌、真菌、病毒、寄生虫等具有较强的杀伤作用[98]。抗菌肽通过作用于细胞膜，在膜上形成离子通道，破坏生物膜的完整性，还可抑制生物膜的形成，以杀灭膜内细菌[99]。Kazemzadeh-Narbat等[100]研究抗菌肽缓释涂层假体植入的疗效发现，抗菌肽缓释涂层对革兰阳性菌(金黄色葡萄球菌)和革兰阴性菌(铜绿假单胞菌)均有较好的抗菌效果。

3.7.2 生物靶向治疗 PJI靶向治疗是根据病原菌表面蛋白的特异性，利用金属纳米材料表面标记抗体，与病原菌表面蛋白特异性结合，同时金属纳米材料通过静电结合、化学键和其他方式负载噬菌体、抗生素、抗菌剂等抗菌药物，利用药物的靶向释放、生物工程方法等抑制或杀灭病原菌，且不会损伤正常的组织细胞，起到“点对点”杀灭作用[94]。 生物靶向治疗虽然特异性强、治疗精准且效果佳，但适用范围较窄，目前研究大多针对铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌等常见致病菌所引起的PJI，对于混合感染或多重耐药菌的治疗尚不明确[93]。

Ceotto-Vigoder等[101]研究乳链球菌酶和溶葡萄球菌酶对金黄色葡萄球菌产生的生物膜的生物作用，发现溶葡球菌酶可通过溶菌作用杀灭金黄色葡萄球菌。Chen等[102]在感染动物体内注射抗体标记的抗菌肽纳米颗粒，观察发现抗体标记的纳米颗粒可以准确识别感染病灶。Kaur等[103]将负载噬菌体和利奈唑胺的双涂层缓释材料用于治疗MRSA引起的小鼠PJI，结果发现，噬菌体靶向疗法可以明显杀灭假体周围的细菌。目前，噬菌体靶向治疗已在临床得到证实，并且具有很好的疗效及安全性，而抗菌剂靶向治疗暂无临床应用的报道[104]。

3.7.3 被动免疫治疗 对于免疫功能下降的老年人、自身免疫性疾病患者、各种原因导致的免疫缺陷者，其关节置换术后PJI的治疗一直是一个棘手的问题。被动免疫是指根据病原菌的抗原进行免疫，以此来增强机体的免疫能力，为该类患者的治疗提供了新方向[105]。被动免疫治疗正处于基础研究阶段，尚未进入临床，在动物体内已取得了较好的效果，相信在不久的将来会用于临床中[93]。被动免疫主要包括单克隆抗体和多克隆抗体。Varrone等[106]使用抗氨基葡萄糖苷酶(Gmd)单克隆抗体治疗与置入物相关MRSA引起的大鼠骨髓炎，组织学观察发现，抗Gmd抗体可减少脓肿数量，减轻感染局部骨质损坏，缓解骨髓炎症状，该免疫过程主要是通过调节巨噬细胞的吞噬能力和增加巨噬细胞的数量完成的。

3.7.4 新型药物缓释系统 药物缓释系统是将药物负载于生物材料表面，然后置入感染区，通过药物在体内的自身降解实现控制性释放。目前常见的药物缓释系统有假体抗菌涂层载药系统、明胶海绵载药系统、载药抗菌微球载药系统、水凝胶载药系统及pH值敏感型药物释放系统等[93]。

明胶海绵是临床上常用的一种止血材料，利用其良好的生物相容性、可降解性、可压缩性及多孔结构的特点，临床上将抗菌药物吸附于海绵空隙中，并通过压缩后填充于感染腔隙中，通过药物扩散达到抗感染治疗的目的。Ruszczak等[107]使用明胶海绵负载庆大霉素明胶治疗腹腔手术切口感染的成功率高达95.6%，远高于常规手术的72.5%。ter Boo等[108]报道，明胶海绵负载抗生素的主要缺点是胶原蛋白的降解速率与抗生素释放时间不匹配，在使用胶原纤维为载体时，抗生素释放非常迅速，而胶原载体的完全吸收需要8周[109]。

研究证实，水凝胶可抑制细菌在假体表面的黏附，抑制生物膜的形成，还可通过负载抗生素的缓慢释放，消灭游离致病菌[110]。Romanò等[111]使用水凝胶涂层的关节假体进行初次关节置换或二次翻修术，术后随访发现感染发生率为0.6%，低于未使用涂层组的6.0%。

目前常见的假体表面涂层包括抗菌剂涂层和抗菌纳米材料涂层两种。纳米粒子具有良好的生物稳定性及相容性、携带亲水和疏水药物的能力，负载抗生素进入体内后可更好地发挥作用。纳米粒子通过与细菌细胞壁相互作用，影响参与细胞代谢的蛋白，从而导致生物膜内细菌死亡[112]。Hickok等[113]通过将万古霉素涂在置入物表面，研究其抗菌疗效，结果显示含抗生素涂层的金属置入物不但可以抵抗细菌定植及生物膜的形成，同时能适应成骨细胞的黏附和成熟。

抗菌微球作为一种新型的载药生物材料，可以包裹多种抗生素，在PJI行翻修手术或置换手术时，将其置于髓腔或假体表面的缝隙中，局部缓释可有效地杀灭致病菌，同时载药微球在体内会逐渐降解[93]。目前常用的微球材料有海藻酸钠、聚乳酸等。Marczak等[114]将负载庆大霉素的碳酸钙载药微球用于临床治疗PJI的Ⅱ期翻修手术中，随访发现，采用载药微球的患者感染治愈率为100.0%，而未使用载药微球的患者感染治愈率为82.1%。抗菌载药微球的药物局部释放周期长，治疗PJI的疗效显著，但微球置于髓腔或假体缝隙中可能会影响假体的稳定性。另外，Kallala等[115]在临床工作中发现，采用硫酸钙载药微球治疗PJI后可并发高钙血症。因此，需要对不同材质载药微球可能出现的并发症做进一步的研究。

综上所述，PJI作为人工关节置换术后“灾难性”的并发症，其发病率随着关节置换总数的增多而呈递增趋势。因此，如何提高PJI的治愈率一直是关节外科的研究热点及难点。目前，PJI的治疗主要分为非手术治疗和手术治疗。其中手术治疗仍是现阶段PJI最重要的治疗方式，而抗生素治疗仅适用于急性轻度感染或作为手术的辅助治疗。常规的治疗策略均存在各自的弊端，无法达到满意的效果，而生物治疗的兴起给外科医师提供了新的思路。目前PJI的生物治疗尚处于基础研究阶段，仅少部分进入初期临床试验阶段，未来仍需更多的大样本研究进一步证实其有效性及安全性。