COVID-19危重症患者肾功能变化与预后的相关性分析

王超臣，李一莎，何威，杨宇，魏磊，程庆砾,4*

1中部战区总医院干部三科，武汉 430070；2解放军总医院研究生院，北京 100853；3中部战区总医院保健科，武汉 430070；4解放军总医院第二医学中心肾脏病科，北京 100853

既往研究发现，冠状病毒可直接攻击人体呼吸道、肠黏膜、肾小管细胞及神经元等，导致细胞凋亡和组织损伤，从而进一步影响机体呼吸系统、消化系统及泌尿系统功能[1-3]。本次新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)疫情发生后，早期的一项临床研究结果显示，COVID-19患者发生蛋白尿、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)及血清肌酐(serum creatinine，SCr)水平升高的比例分别为63%、27%、19%[4]；重型及危重型COVID-19患者急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)的发生率为8.3%～23.0%，而合并AKI的患者行连续性肾替代治疗的比例高达66.7%～100.0%[5-7]。首例病理解剖检查也发现COVID-19患者的心、肝、肾等器官均有不同程度的损伤，在临床一线工作中发现，发生严重肾实质损伤的患者并不多，但较多患者出现不同程度的BUN升高。本研究对在中部战区总医院住院的319例COVID-19确诊患者的肾损伤情况进行回顾性分析和总结，并探讨肾损伤相关临床指标与患者预后之间的相关性，总结防治经验，旨在为今后疾病的预防和治疗提供临床证据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究为回顾性队列研究，收集2020年1月1日－3月14日解放军中部战区总医院(武昌院区)住院治疗的COVID-19确诊患者的临床资料。鉴于AKI主要在7 d内发生，为评估COVID-19确诊患者AKI的发生情况，本研究分别收集了患者入院时及入院后1周时的BUN、SCr、尿蛋白、尿潜血等指标。纳入标准：①新型冠状病毒(SARSCoV-2)核酸检测阳性；②住院时间超过1周。排除标准：入院临床资料缺少BUN、SCr及尿常规结果。本研究经解放军中部战区总医院伦理委员会批准，入院患者均按照《新型冠状病毒肺炎诊疗指南(试行第七版)》接受规范化治疗。

1.2 诊断标准 根据国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗指南(试行第七版)》[8]的诊断和临床分型标准对患者进行诊断和分型，通过新型冠状病毒核酸检测或病毒基因测序，本研究的所有入选患者均为COVID-19确诊病例。入选COVID-19患者的临床分型：①轻型，临床症状轻微，影像学未见肺炎表现；②普通型，具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现；③重型(成人符合下列任何一条)，出现气促，呼吸频率≥30次/min；静息状态下，指氧饱和度≤93%；氧合指数[动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)]≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；肺部影像学显示24～48 h内病灶明显进展＞50%者按重型管理；④危重型(符合以下情况之一者)：出现呼吸衰竭，且需要机械通气；出现休克；合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。

1.3 其他疾病诊断标准 高血压：非同一日收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg；既往病史明确诊断为高血压或已经服用降压药物治疗者，即使血压在正常范围内也诊断为高血压。糖尿病(diabetes mellitus，DM)：非同一日空腹血糖≥7.0 mmol/L，或随机血糖≥11.1 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)＞6.5%，既往明确诊断DM或已经应用降糖药物，均诊断为DM。慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)：根据入院病案记录、既往史已出现蛋白尿和血尿，或eGFR＜60 ml/(min·1.73 m2)，且持续时间在3个月以上的患者，诊断为CKD。

1.4 标本采集及检测 采集患者鼻咽拭子、痰液、肺泡灌洗液，按照国家生物安全的相关规定行新型冠状病毒核酸检测或病毒基因测序。分别收集患者入院时和入院后1周时的血液及尿液标本，检测SCr、BUN水平，以及尿蛋白、尿潜血的发生情况。实验室检查正常参考值为：BUN 3.2～7.1 mmol/L；SCr 53～106 μmol/L(男性)，44～97 μmol/L(女性)。

1.5 COVID-19危重症患者危险因素分析 分析患者临床分型与临床资料之间的关系及影响COVID-19危重症患者死亡的相关因素，筛选出危险因素后与患者死亡情况进行相关性分析，并筛选出影响危重症患者预后的因素。

1.6 统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行统计描述与分析。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；非正态分布计量资料以M(Q1，Q3)表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验；采用单因素和多因素logistic回归模型分析COVID-19危重症患者死亡的相关因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般临床资料 本回顾性队列研究最终纳入资料完整的COVID-19确诊患者319例，其中男169例，女150例；年龄(55.2±17.0)岁，其中≥60岁140例，＜60岁179例。轻型、普通型、重型、危重型患者的比例分别为5.3%(17/319)、56.7%(181/319)、27.0%(86/319)、11.0%(35/319)。入院时已出现尿蛋白者53例，其中合并DM 12例(24.5%)、高血压25例(47.2%)、CKD 2例(3.8%)。本研究中患者死亡18例(5.6%)。由于大部分轻型患者被分流至方舱医院治疗，本中心轻型患者占比较少，因此后面结果中将轻型、普通型患者合并为非危重症组，重型、危重型患者合并为危重症组进行分析。

2.2 肾功能的变化情况 约有3.8%(12/319)的患者在入院时BUN和SCr水平均较正常参考值升高，其病死率为33.3%(4/12)。5.6%(18/319)的患者入院时仅有BUN升高，病死率为27.8%(5/18)。入院时仅有BUN升高并复查了入院后1周时BUN的14例患者中，入院后1周时BUN恢复正常者(6例)未发生死亡，而BUN仍未恢复正常者病死率为87.5%(7/8)。206例入院时BUN、SCr均正常的患者中，11例(5.3%)入院后1周时仅BUN升高的患者病死率为27.3%(3/11)。

2.3 临床分型与各指标之间的关系 根据疾病严重程度将患者分为非危重症组与危重症组。与非危重症组相比，危重症组患者的年龄较大，入院时及入院后1周时的BUN水平较高，蛋白尿、血尿、合并CKD的患者更多(P＜0.05，表1)。

表1 两组COVID-19患者临床分型与临床指标的关系Tab.1 Relationship of clinical type and clinical data in the COVID-19 patients of two groups

2.4 患者死亡的相关因素分析 COVID-19危重患者死亡单因素logistic回归分析结果显示：年龄较大，入院时SCr、BUN值升高，入院后1周时BUN升高，合并DM及CKD是患者死亡的危险因素(P＜0.05)。将单因素分析中P＜0.05的指标代入多因素logistic回归模型，结果显示：入院BUN水平(OR=1.426，95%CI 1.018～1.997，P=0.04)、入院后1周时BUN水平(OR=1.471，95%CI 1.088～1.989，P=0.01)是患者死亡的独立危险因素(表2)。

表2 COVID-19患者死亡危险因素的logistic回归分析Tab. 2 Logistic regression analysis of the risk factors for death of COVID-19 patients

2.5 BUN升高的相关临床因素 入院时及入院后1周时BUN水平不仅在不同分型的COVID-19患者中有所差异，而且是危重症组COVID-19患者死亡的独立危险因素，因此我们通过查阅病历进一步分析了BUN升高的相关原因。

入院时BUN升高的30例患者的危险因素中，饮食不佳致营养不良者占33.33%(10/30)，伴低蛋白血症者占26.67%(8/30)，使用大剂量糖皮质激素治疗者占20.00%(6/30)，合并CKD者占16.67%(5/30)，尿路梗阻者占16.67%(5/30)，消化道出血者占13.33%(4/30)，使用免疫球蛋白治疗但热量摄入不足者占13.33%(4/30)，伴心力衰竭者占10%(3/30)，泌尿系感染者占3.33%(1/30)。

入院时BUN正常，而入院后1周时BUN升高的 13例患者的危险因素中，接受机械通气治疗者占46.15%(6/13)，使用大剂量糖皮质激素治疗者占76.92%(10/13)，使用蛋白制剂但热量摄入明显不足包括使用免疫球蛋白治疗者占61.54%(8/13)，使用人血白蛋白治疗者占61.54%(8/13)，伴有明显低蛋白血症者占61.54%(8/13)，心力衰竭者占7.69%(1/13)，13例患者中仅2例(15.38%)明确为肾毒性药物导致的AKI。

3 讨 论

研究表明，SARS-CoV-2是通过与细胞表面的ACE2受体结合而进入细胞内的，肾脏细胞ACE2的表达水平较呼吸道高近100倍，因此推测除肺脏外，肾脏也可能是SARS-CoV-2的重要靶器官[9]，即SARS-CoV-2可能直接造成患者肾损伤。但本研究统计的入院患者中血尿合并蛋白尿的比例仅为9.6%，与我国一般人群中CKD患病率10%左右[10]的差别并不明显。此外，SCr水平在危重症组与非危重症组、危重症组治愈与死亡患者中差异均无统计学意义；多因素回归分析也未发现SCr与患者的死亡有明显的相关性。因此，从本研究结果来看，患者并未因罹患COVID-19而出现肾实质损伤增加的 情况。

本研究发现，COVID-19危重症患者的BUN升高与不良预后明显相关。众所周知，单一的BUN水平改变并非肾功能的评估指标，BUN水平升高除了与肾功能变化有关外，主要与发热、营养不良、热量摄入不足、应用糖皮质激素和(或)消化道出血等多种临床因素相关。本研究发现，患者BUN的升高与SCr的升高多不成比例，其中发热、纳差、低蛋白血症、使用大剂量糖皮质激素治疗及热量摄入不足等因素与入院时BUN的升高有关，而入院后1周时BUN升高则主要与使用糖皮质激素治疗、输注较大剂量的白蛋白和(或)球蛋白但未同时补足热量等相关，仅有2例患者是在使用肾毒性药物后出现了AKI(SCr、BUN同时增高)。

一项涉及121例COVID-19住院患者的研究显示，其中52例(43.0%)患者进展为重症，而重症患者的病死率高达27.0%，因此，COVID-19重症及危重症患者的救治是临床上的重点和难点问题[11-14]。既往研究认为，机体多器官功能损伤是导致病情加重的重要原因，重症患者并发症的发生率(94.8%)明显高于非重症患者(72.2%)[15-16]，本研究也发现死亡患者均集中在危重症组。此外，本研究发现BUN升高与患者病情的严重程度及不良预后明显相关。然而，分析COVID-19患者BUN升高的原因，以及患者SCr水平的改变及尿蛋白、尿潜血的检查结果后，本研究并未发现SARS-CoV-2直接损伤肾脏的充分临床证据，且目前大多数尸检结果也未发现其直接攻击肾脏的确凿病理证据。本研究发现，患者本身的营养状况及临床治疗中的相关危险因素可能是导致BUN升高的主要原因。因此，在临床诊治过程中，早期筛查患者病情加重的影响因素，注意合理的治疗干预，可能会直接减少重症、危重症患者数量，降低COVID-19患者的病死率。当然，本研究为单中心研究，纳入的病例数不多，可能存在人群选择偏倚，未来仍须大样本的临床资料来验证本研究的结论。