囊泡载体制剂在经皮给药系统中治疗皮肤病的潜在应用

杨硕，张文君，王立

(哈尔滨商业大学药学院，黑龙江 哈尔滨 150076)

囊泡载体作为一种有效的药物载体具有广阔的发展前景。囊泡载体包括脂质体，传递体，醇质体，非离子表面活性剂囊泡等[1]。继口服、注射给药系统后的第三大给药系统——经皮给药系统(transdermal drug delivery system，TDDS)指经由皮肤给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环并转移至组织或病变部位，起到局部治疗或全身治疗作用的给药方式。TDDS具有诸多优势，如安全、方便、无痛、平稳释药、无首过效应、局部靶向性高、患者依从性高，避免药物经胃肠道时受到pH、酶、食物等的影响，也避免药物对胃肠道的刺激等[2]。但皮肤角质层作为TDDS中药物渗透和药物吸收的主要屏障，一直是TDDS研究发展中的一个难点[3]。相较于其他制剂，将囊泡载体制剂应用于TDDS中，药物透过皮肤的渗透性更强，释放效果更好[4]。本文针对囊泡载体制剂在TDDS中治疗黑色素瘤、银屑病、伤口愈合、脱发、痤疮的潜在应用作以综述。

1 囊泡载体

1.1 脂质体 20世纪80年代脂质体(liposomes)首次被提出。它主要由磷脂和胆固醇等组成[5]，它的结构是由一个或几个同心双层类脂质膜组成的中空脂质双层球状囊泡，中空核心部位携带亲水性药物，双层类脂质膜之间携带亲脂性药物[6]。脂质体与皮肤角质层中的脂质融合或在皮肤角质层上释药，使脂溶性药物分子渗透入皮肤，释放药物，也可以通过皮脂腺进入皮肤，作为药物储库控制药物释放[7]。脂质体具靶向性、缓释性、载药量高、稳定性好、生物相容性高、生物利用度高、毒性低等优势[8]。

1.2 传递体 传递体(transfersomes，TFs)又称为柔性纳米脂质体(flexible nano-liposomes，FNL)、变形脂质体(deformable liposomes，DLs)或弹性脂质体[9]。TFs由磷脂双层包裹的水性核心和单链表面活性剂(即边缘活化剂)组成，其中边缘活化剂可提高TFs的弹性和可变形性，常用的边缘活化剂有胆酸钠、司盘、吐温、聚山梨酸等[10]。TFs具有可变形性，能够通过比自身尺寸小5～10倍的皮肤毛孔，其所递送药物的相对分子质量最高可达100万，因而TFs制剂在TDDS中可以递送肽、蛋白质等大分子药物。TFs不仅可以穿透皮肤角质层屏障到达更深的真皮组织，因其具有柔韧性和可变性结构，TFs还能穿透入体循环[11]。常规脂质体在经皮给药后主要局限于上表皮层，由于缺乏可变形性，可能会破裂，导致内容物释放，而TFs在经皮给药时可以渗入或穿过皮肤层并得到完整的囊泡[12]。

1.3 醇质体 醇质体(ethosomes)是一种新型的脂质载体，由磷脂酰胆碱、胆固醇、乙醇、水组成。醇质体中的磷脂能促进药物的经皮渗透，由于脂质双层头部的水分子被醇替代，大大增加了醇质体的灵活性和流动性[13]。醇质体具有粒径小、稳定性高、包封率高、延缓药物释放等优势。相比于常规脂质体，醇质体可以将药物更深入地递送到皮肤或血液循环系统，显著提高药物透皮吸收的疗效[14]。醇质体可以增强药物的透皮效率和治疗效果，应用于TDDS具有很大的潜力。

1.4 非离子表面活性剂囊泡 非离子表面活性剂囊泡(niosomes)是一种由非离子表面活性剂和胆固醇组成的弹性囊泡。根据其大小可分为：小单层囊泡(10～100 nm)、大单层囊泡(100～3 000 nm)、多层状囊泡。非离子表面活性剂囊泡不含有磷脂，避免了磷脂的氧化降解，其化学性质更稳定。根据表面活性剂的特性，非离子表面活性剂囊泡可以在一定程度上改变皮肤角质层结构，使皮肤角质层更松散、更具渗透性，并降低成本[15]。因此在TDDS中非离子表面活性剂囊泡可作为许多药物的载体，甚至优于其他囊泡载体。

2 囊泡载体制剂在TDDS中治疗皮肤病的应用

2.1 黑色素瘤 皮肤组织中细胞的恶性生长会导致皮肤癌，包括基底细胞癌、鳞状细胞癌和恶性黑色素瘤，其中恶性黑色素瘤是目前致死率最高的一种皮肤癌[16]。目前的局部治疗多采用5-氟尿嘧啶，双氯芬酸，咪喹莫特的半固体制剂，但其渗透性差，导致靶部位的药物浓度不足[1]。在TDDS中应用囊泡系统作为药物载体可以更有针对性地进行药物递送，增强药物对皮肤的渗透性，增强疗效。

Zou等[17]研制的肽修饰维罗非尼脂质体经皮给药能有效地靶向抑制雄性小鼠的皮下黑色素瘤，减少对体内器官的损害，增强抗肿瘤功效。光动力疗法(PDT)是一种广泛用于上皮皮肤癌治疗的技术，Lin等[18]采用PDT以二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)为载体制备5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)脂质体，治疗实验小鼠黑色素瘤，与5-ALA相比，5-ALA / DPPC脂质体具有更好的皮肤渗透能力。

除了被动透皮的给药方法外，采用微针、离子电渗透、超声、加热等主动透皮技术给药能使药物更好地渗透入皮肤。Ahmed等[19]制备的多柔比星-塞来昔布脂质体经微针技术处理后，透过皮肤的药物与被动给药相比显著增加约2倍，成功地抑制了雌性BALB /裸鼠的皮下黑色素瘤。Jose等[20]制备的共载姜黄素和抗STAT3的siRNA的阳离子脂质体经离子电渗透技术经皮给药显著(P<0.05)抑制实验小鼠癌细胞生长。Khan等[21]采用微波技术和5-氟尿嘧啶醇质体协同使用为皮肤恶性黑素瘤治疗开辟了新的视野。

相比于常规脂质体制剂，TFs的高弹性和可变形性更有利于其制剂在TDDS中对皮肤病的治疗。Amnuaikit等[22]研制的苯乙基间苯二酚(PR)脂质体和TFs，作用于全层新生猪皮上，结果表明TFs将PR递送到深层皮肤中的效率、PR累积量均优于常规脂质体。

2.2 银屑病 银屑病俗称牛皮癣，是一种皮肤自身免疫性疾病，伴有角质化过度、刺激和炎症，其病因与树突细胞和T细胞等炎症细胞参与的角质形成细胞的过度增殖有关[23]。目前针对银屑病最常采用的是局部治疗，随着更多生物相容性药物载体、可生物降解材料、新型药物递送系统的出现，可以更大程度上提高局部用药的安全性、有效性。囊泡载体制剂在TDDS中用于治疗银屑病具有一定潜力。

最新研究显示，Walunj等[24]研制的环孢菌素脂质体经皮给药，对咪喹莫特诱导小鼠的银屑病斑块有显著治疗效果，降低银屑病细胞因子TNFα、IL-17和IL-22的水平。Doppalapudi等[25]研制的补骨脂素脂质体与紫外线A辐射联合使用，治疗实验小鼠顽固性银屑病，研究表明，与补骨脂素溶液相比，补骨脂素脂质体的经皮渗透增加5倍。Eline等[26]研制的DDC642传递体作为siRNA的药物载体在TDDS中治疗银屑病，克服siRNA无法穿透银屑病皮肤模型的障碍。

在银屑病发炎皮肤的表皮中，CD44蛋白高度表达，透明质酸显著减少，表明过表达的CD44蛋白可作为局部给药的靶点，透明质酸作为CD44蛋白的配体，有助于提高靶向效率，增强疗效，降低毒副作用，Zhang等[27]载姜黄素的透明质酸修饰的醇质体在TDDS中靶向治疗咪喹莫特诱导小鼠的银屑病，效果良好。

由于双醋瑞因溶解度低、半衰期短、生物利用度低，临床使用受限，Moghddam等[28]开发的双醋瑞因非离子表面活性剂囊泡使药物在表皮和真皮层中的渗透增强，治疗银屑病的疗效增强，不良副作用减少。

2.3 异常的伤口愈合 伤口的愈合过程是自发的，涉及三个阶段，包括止血、炎症阶段，增殖阶段和重塑阶段。异常的伤口愈合，如过度的伤口愈合(增生性瘢痕和瘢痕疙瘩)或慢性伤口(溃疡)，除了干扰正常的组织功能外，也会影响外部公众形象[29]。目前伤口的愈合方法基于自体移植物、同种异体移植物、培养的上皮自体移植物、生物相容性和可生物降解聚合物的伤口敷料等[30]。应用于TDDS的囊泡载体制剂有望进一步提高愈合速率并减少瘢痕形成。

羟基积雪草苷(MA)有促进伤口、瘢痕愈合的作用，但其经皮给药几乎不渗透皮肤。Li等[31]研制的MA二次乳化脂质体，对实验大鼠伤口的透皮性显著增强，伤口愈合效果良好。贯叶连翘中的贯叶金丝桃素、金丝桃素、黄酮类化合物，可用于治疗伤口和瘢痕，Ali等[32]研制的贯叶连翘提取物非离子表面活性剂囊泡凝胶经皮给药后促进实验犬的伤口愈合，伤口大小显著减小。

伤口愈合过程中，细胞因子的分泌失衡会导致真皮中新血管形成，纤维细胞过度增殖、迁移和凋亡，真皮的过渡纤维化会形成肥厚性瘢痕(HSs)，针对HSs目前仍没有有效的治疗方法。而Shi等[33]研制抗血管内皮生长因子抗体修饰的丹酚醇脂质体凝胶可抑制实验小鼠和兔的成纤维细胞和肌成纤维细胞的增殖，降低瘢痕增生率，可用于预防和治疗HSs。PDT与5-ALA通过破坏增生性瘢痕成纤维细胞可治疗HSs，但HSs组织和增生性瘢痕成纤维细胞阻碍5-ALA的渗透入皮，Zhang等[34]开发的5-ALA醇质体与5-ALA水醇溶液相比，5-ALA醇质体通过人类HSs组织的皮肤渗透性更强、更快。

局部应用外源性人表皮生长因子(hEGF)能促进伤口更快、更有效的愈合，但其体内稳定性低，伤口中的蛋白酶会使hEGF快速降解，Ternullo等[35]研制的带不同电荷的含hEGF的DLs，可以保护hEGF不受酶降解，提高稳定性，涂于人体皮肤表面，带有阴离子的DLs的疗效要优于阳离子和中性离子，说明脂质体的表面电荷会影响其疗效。

2.4 脱发 脱发是一种常见疾病，由遗传、炎症、激素、药物、营养不足、情绪压力和环境等多种因素引起。雄激素性脱发(AGA)是一种常见的脱发形式，是头皮微循环减少、二氢睾酮水平升高对毛球的毒性作用的结果[36]。目前用来治疗脱发的制剂主要以非那雄胺的口服制剂和2%/5%的米诺地尔溶液剂为主。

口服非那雄胺会导致全身副作用，如情绪障碍、性欲减退、勃起功能障碍等，Ahmed等[37]研制的非那雄胺纳米TFs凝胶涂于大鼠皮肤表面，其透皮量显著高于非那雄胺凝胶，该纳米TFs凝胶制剂可作为一个潜在的替代药物以减少口服给药引起的副作用。

因米诺地尔不溶于水，为保证其达到有效的治疗浓度，常在处方中添加丙二醇等溶剂，易引起刺激、接触性皮炎、过敏反应，另外米诺地尔也会导致局部瘙痒、头皮屑等副作用。因TFs的两亲性，可作为水溶性差药物的载体，避免了丙二醇等助溶剂的使用，Ramezani等[38]研制的米诺地尔和咖啡因TFs经皮给药，能有效促进大鼠毛发生长，并减少副作用。Balakrishnan等[39]研制的米诺地尔非离子型表面活性剂囊泡在无毛小鼠皮肤给药中具有提高米诺地尔透皮生物利用度的潜力。

2.5 寻常痤疮 寻常痤疮是一种慢性炎症性皮肤病，其发病机制主要与皮脂分泌增加、雄激素活性增加、痤疮丙酸杆菌感染、皮脂质量改变等因素有关。寻常痤疮主要累及面部、背部和胸部等毛囊皮脂腺密集的身体区域，可导致永久性瘢痕形成，在青少年中引起严重的身体和心理困扰[40]。针对寻常痤疮以外用疗法和内服药物联合治疗为主，但目前一些疗法仍存在局限性。应用于TDDS的囊泡载体制剂为寻常痤疮的治疗提供了新的研究方向。

口服四环素(TC)能有效地治疗寻常痤疮，但其副作用明显，采用TDDS可避免TC的肾毒性、刺激消化道等副作用，但TC属水溶性药物，生理pH下以解离形式存在，难以渗透入皮肤。Hasanpouri等[41]研制的TC纳米脂质体和TFs制剂改善了TC对雄性Wistar大鼠的皮肤递送，与水溶液相比，脂质体和TFs皮肤靶向性更好，将TC与囊泡载体结合，通过TDDS给药，为制药和化妆品行业开辟了新的市场。隐丹参酮具有抗菌、抗炎、抗雄激素活性，能有效治疗寻常痤疮，其水溶性差，口服生物利用度低，使得TDDS成为更好的选择。Yu等[42]研制的隐丹参酮醇质体凝胶治疗兔的寻常痤疮效果优于常规凝胶。

3 结语

TDDS的诸多优势使其在治疗皮肤病中占有主导地位，但常规制剂难以渗透皮肤角质层，在局部给药时可能具有刺激性，常常难以发挥疗效。囊泡载体的皮肤渗透性更强、局部刺激性更低，且可以携带亲水性、亲脂性药物，囊泡载体制剂在TDDS的皮肤病治疗中极具潜力。但囊泡载体的发展仍然存在一些局限性：受药物理化性质、制剂方法工艺等因素的影响，囊泡载体的包封率低；在使用和存放过程中易渗漏，稳定性差。目前的研究主要停留在临床前研究阶段，囊泡载体的发展仍需更多的临床研究来评估其长期安全性及疗效[43]。相信随着科技的发展、新材料的不断出现、制剂工艺的完善，针对皮肤病治疗的囊泡载体制剂会得到更广泛的发展。