维格列汀对2 型糖尿病患者心血管保护作用的研究进展

曹俊丽，范聪聪，顾敏杰，苏冬月

河南大学淮河医院内分泌科，河南 开封 475000

与非糖尿病患者相比，2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM）患者罹患心血管疾病（Cardiovascular Diseases,CVDs）的概率是非糖尿病患者的2～6 倍，使其成为人口中的主要死亡原因［1-5］。因此，控制血糖的主要目标应该是预防CVD 和微血管疾病造成的死亡和限制发病率［6-8］。二肽酰肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4,DPP-4）抑制剂被广泛应用于治疗T2DM。以下将简述以维格列汀（Vildagliptin）为代表的DPP-4 抑制剂对T2DM 心血管疾病保护作用的相关研究。

1 维格列汀保护心血管的相关动物试验

Furukawa 等［9］研究了DPP-4 抑制剂维格列汀在压力负荷下对心肌代谢和心脏功能的保护作用。分别用空白制剂或维格列汀治疗试验小鼠，然后实施横主动脉缩窄术（Transverse Aortic Constriction,TAC）。TAC 术后3 周，小鼠心肌肥厚和收缩功能损害显著减轻。压力-容积分析（Pressure-volume Analysis）显示，维格列汀治疗可明显提高TAC术后心脏左心室收缩效率。心肌能量底物分析（Myocardial Energy Substrate Analysis）显示，维格列汀治疗显著增加葡萄糖摄取和脂肪酸摄取。成纤维细胞生长因子21（Fibroblast Growth Factor 21,FGF21）是一种参与能量代谢调节的多肽，在TAC术后心脏中表达增强，维格列汀治疗后进一步增强。维格列汀处理后，FGF21 在小鼠心脏成纤维细胞中的表达强于心肌细胞。维格列汀处理还可通过Sirtuin1（Sirt1）介导的途径诱导人心脏成纤维细胞中FGF21 的表达，提示成纤维细胞介导的FGF21在应激心脏中可能调节能量代谢，发挥维格列汀介导的有益作用。维格列汀通过Sirt1 诱导心脏成纤维细胞激发代谢调节因子FGF21 的表达，提高了压力负荷下心脏的收缩效率。

Yang 等［10］为研究维格列汀预处理对糖尿病雄性Wistar 大鼠心肌缺血损伤后心律失常、炎症反应及线粒体生物发生基因表达的影响，采用高脂饮食和低剂量链脲佐菌素法建立慢性糖尿病模型，并持续12 周。在糖尿病患病期的最后4 周，口服维格列汀（6 mg/dL）。然后，每组8 只大鼠的心脏立即分离并转移到Langendorff 离体心脏灌注装置，其中左冠状动脉前降支紧固35 min，造成局部缺血。持续记录心电图，并用ELISA 试剂盒检测左心室组织中炎性细胞因子，实时定量PCR 法检测其基因表达量。研究发现，糖尿病组心室纤维性颤动（Ventricul Arfibrillation，VF）发生率和持续时间均明显高于对照组（P＜0.05）。与非糖尿病组相比，糖尿病组大鼠缺血时室性早搏（Premature Ventricular Complexes,PVC）、心动过速（Tachycardia,VT）和VF 的数量、持续时间及严重程度均明显降低（P＜0.05）。维格列汀可显著增加非糖尿病大鼠和糖尿病大鼠PGC-1α、SIRT-1 和NRF-2 基因的表达，降低髓过氧化物酶、肌酸激酶释放和心肌TNF-α、IL-1β 含量（P＜0.01～0.05）。上述结果表明，维格列汀预处理通过增加线粒体生物合成调控基因的活性和减少炎症反应，减少了糖尿病大鼠心肌缺血所致致死性室性心律失常的发生和严重程度。

2 维格列汀保护心血管的相关临床试验

2.1 T2DM 合并冠心病

T2DM 是冠心病的主要危险因素［11-14］。大约有80%的T2DM 患者将死于冠心病等心血管疾病［15］。而在中国约有77%的冠心病患者合并高血糖［16］。Werida 等［17］为评价在二甲双胍基础上联合维格列汀和/或格列美脲对有冠心病（Coronary Artery Disease,CAD）症状T2DM 患者的炎症、血栓形成和动脉粥样硬化的生物标志物的影响，将80 例未控制的T2DM 合并有症状的冠心病患者，随机分为两组，分别加用维格列汀50 mg/d（I 组）或格列美脲4 mg/d（Ⅱ组）进行二甲双胍（1 000 mg/d）为基础的联合治疗。于干预前及干预后3 个月采血，检测糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）、白介素1β（Interleukin-1β，IL-1β）、脂联素（Adiponectin）、超敏C 反应蛋白（High Sensitivity C-reactive Protein，hs-CRP）及血脂水平以进行生物化学分析。同时测定动脉粥样硬化指数（Atherogenic Index,AI）和冠状动脉危险指数（Coronary Risk Index,CRI）。

在干预3 个月后，与Ⅱ组（格列美脲+二甲双胍）相比，第I 组（维格列汀+二甲双胍）体质指数（Body Mass Index,BMI）、HbA1c、hsCRP、IL-1β、总胆固醇（Total Cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）显著降低；而且，CRI 与脂联素和高密度脂蛋白胆固醇（High Density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C）水平显著升高相关。上述试验结果表明，在T2DM 合并有症状的冠心病患者中，与格列美脲+二甲双胍治疗相比，在二甲双胍治疗基础上联合维格列汀治疗，患者血糖控制更好，炎症标志物（IL-1β 和hsCRP）显著降低，保护性标志物（脂联素和HDL-C）显著增加。

2.2 T2DM 合并高血压

葡萄糖变异性（Glucose Variability,GV）被认为是T2DM 患者CVD 的重要因素。高GV 可引起内皮功能障碍，增加氧化应激。Cosenso-Martin 等［18］为观察DPP-4 抑制剂维格列汀与格列苯脲对T2DM合并高血压患者血管内皮功能的影响，开展了一项前瞻性、随机、开放和药物对照的研究。研究者将50 例年龄大于35 岁的T2DM 合并高血压且无CVD患者随机分为2 组，分别服用维格列汀（n=25）和格列本脲（n=25），并加服二甲双胍。治疗前及治疗后12 周进行实验室检查及内皮功能分析。以反应性充血指数（Reactive Hyperemia Index,RHI）为指标，采用外周动脉眼压计（Endo-PAT 2000）分析内皮功能。用间歇监测装置测定GV，每天6 次，治疗前和治疗后各3 d。采用平均血糖（Mean Blood Glucose,MBG）标准差中位数（SD）评价GV。

维格列汀组GV 降低（35.2～30.7，P=0.037）但格列本脲组无显著变化（37.6～37.5，P=0.765)。两组糖化血红蛋白水平相似。MBG 仅在格列本脲组降低，但与维格列汀组并无显著差异（P=0.374）。两组患者的RHI 均无明显变化，GV 与RHI 之间也无相关性（P=0.658）。上述试验结果表明，维格列汀可降低GV，但对内皮功能的保护作用并不显著。此外，GV 与内皮功能无相关性。

3 维格列汀等DPP-4 抑制剂的心血管安全性

Subrahmanyan 等［19］的综述研究分析了DPP-4抑制剂的有效性和心血管安全性，以帮助临床医生能够明智地使用这类抗糖尿病药物。研究者通过对各种研究进行回顾性Meta 分析，可获得维格列汀等DPP-4 抑制剂的安全性数据。研究发现，除了沙格列汀（Saxagliptin）因其心力衰竭住院的风险较高之外，其他DPP-4 抑制剂都没有显示严重的警告信号。

McInnes 等［20］通过对T2DM 高危患者（如充血性心力衰竭和/或中度/重度肾功能损害患者）的临床试验的Meta 分析，报告了维格列汀的心血管安全性和心力衰竭风险。该项研究的患者数据来自于40 项双盲、随机对照的第三阶段和第四阶段的维格列汀治疗研究。主要终点为主要不良CV 事件（心肌梗死、脑卒中和CV 死亡等）。用Mantel-Haenszel 法计算维格列汀（50 mg，每日1 次和每日2 次，联合用药）与对照组的风险比。在17 446 例患者中，9 599 例接受了维格列汀治疗，7 847 例患者被纳入了对照试验。患者平均年龄57 岁，体质指数30.5 kg/m2（近50%肥胖），HbA1c 为8.1%，T2DM 病程5.5 年。分析结果显示，83 例（0.86%）维格列汀治疗组和85 例（1.20%）对照组发生主要不良CV 事件，风险比为0.82［95%CI0.61～1.11］。对于个别事件，观察到了相似的风险比。41 例（0.43%）维格列汀治疗组和32 例（0.45%）对照者证实心衰事件，风险比为1.08（95%CI0.68～1.70）。这一大型的Meta 分析表明，与对照者相比，维格列汀与主要不良CV 事件风险的增加无关。

4 总结与展望

上述研究表明，在心血管安全性方面，维格列汀与主要不良CV 事件风险的增加无关。同时，维格列汀对T2DM 合并有冠心病患者具有一定的心血管保护作用，患者的炎症标志物（IL-1β 和hsCRP）显著降低，保护性标志物（脂联素和高密度脂蛋白-C）显著增加。但对T2DM 合并高血压患者而言，维格列汀对血管内皮功能的保护作用并不显著。然而，有关维格列汀心血管保护作用的研究均为小型临床试验。未来，更大规模的临床试验可更深入考察维格列汀对T2DM 合并不同类型心血管疾病的保护作用。