新诊断2 型糖尿病使用维格列汀和二甲双胍早期联合治疗的研究进展

杜文

成都市第一人民医院内分泌科，成都 610016

Matthews 等［1］在Lancet 杂志发表的关于新诊断2 型糖尿病使用维格列汀和二甲双胍早期联合治疗与二甲双胍单药阶梯治疗的控制持久性的论文，引起了学界的广泛关注。以往，2 型糖尿病高血糖管理指南建议二甲双胍作为一线药物治疗［2,3］，仅在血糖控制［糖化血红蛋白HbA1c ≤7.0%（53 mmol/mol）］未实现时，才进行序贯强化和二线治疗。但是，由于临床惰性，强化治疗往往会延迟，导致血糖控制丧失［4］，并暴露于本可避免的高血糖症中。英国的《糖尿病前瞻性研究》［5］证实，使用二甲双胍降低血糖的早期治疗可减少心肌梗死与糖尿病相关的死亡，并降低全因死亡率，且可在10 年后持续受益。最近的研究［6］强调了在诊断后的前12 个月内实现早期血糖控制的重要性，因为这可以提高长期血糖控制的持续性并降低相关并发症的风险。

改善血糖控制效果和维持血糖的一种潜在策略是尽早采用两种或多种药物联合治疗。这种方法的基本原理是基于慢性高血糖的多种病理生理机制［7］，以及可用的降糖药的互补作用机制［8,9］。Phung 等［10］报道，在其15 项随机临床试验的荟萃分析中，他们评估了未经治疗的2 型糖尿病患者接受二甲双胍初始联合治疗与二甲双胍单药治疗的疗效，研究发现与单独使用二甲双胍相比，二甲双胍联合治疗可显著降低HbA1c，提升HbA1c 降低至7.0%（53 mmol/mol）以下的达标率，并降低空腹血糖。

1 维格列汀-二甲双胍与格列美脲-二甲双胍联合治疗的比较

Matthews 等［11］比较了格列美脲-二甲双胍与维格列汀-二甲双胍联合治疗2 型糖尿病的有效性与安全性。在这项为期两年的随机、双盲、主动对照研究中，研究者将总计3 118 名患者随机分为两组，维格列汀-二甲双胍组1 562 例；格列美脲-二甲双胍1 556 例。患者HbA1c 为6.5%～8.5%，在二甲双胍治疗的基础上，患者每日服用维格列汀50 mg，2 次/d，或服用格列美脲6 mg，1 次/d。

Mokta 等［12］也比较了格列美脲-二甲双胍与维格列汀-二甲双胍联合治疗2 型糖尿病合并HbA1c 7.5%～10%的安全性和有效性。这是一项在印度英迪拉·甘地医学院展开的随机、前瞻性、比较和干预研究，该研究中215 例新诊断的2 型糖尿病患者被随机分为格列美脲-二甲双胍组（1 组）111 例，维格列汀-二甲双胍组（2 组）106 例。随访时间分别为第3 个月、第12 个月、第24 个月，其后完成为期30 个月的治疗。

2 维格列汀-二甲双胍联合治疗与二甲双胍单药治疗的比较

Matthews 等［1］在后续研究中，比较了新诊断2型糖尿病使用维格列汀和二甲双胍早期联合治疗与二甲双胍单药阶梯治疗的控制持久性。该研究为一项在34 个国家/地区的254 个中心对新诊断2 型糖尿病患者进行的随机、双盲、平行分组研究。该研究包括2 周的筛查访视、3 周的二甲双胍单药治疗磨合期和5 年的治疗期，该治疗期又分为1 期、2 期和3 期研究。研究者招募了年龄在18～70 岁的2 型糖尿病患者，糖尿病确诊依据当地诊断标准，中心通过HbA1c 为6.5%～7.5%（48～58 mmol/mol）和体质量指数（BMI）为22～40 kg/m2予以确认。研究者将患者按1∶1 的比例随机分配至早期联合治疗组或初始二甲双胍单药治疗组。患者、研究人员、进行评估的临床人员以及数据分析人员均不能进行治疗分配。在第1 期研究中，单药治疗组的患者除了现有稳定剂量的二甲双胍外，还接受了安慰剂。第2 和3 期研究中的患者被屏蔽使用联合疗法。在第3期研究阶段中使用胰岛素为开放标签。

在第一研究阶段中，患者接受了二甲双胍（每日稳定剂量1 000 mg、1 500 mg 或2 000 mg）和维格列汀50 mg 每日两次的早期联合治疗，或接受标准的初始二甲双胍单药治疗（每日稳定剂量1 000 mg、1 500 mg 或2 000 mg）和每日两次安慰剂。如果早期治疗未能将HbA1c 维持在低于7.0%（53 mmol/mol），并在相距13 周的两次连续预定随访中得到证实，二甲双胍单药治疗组的患者则接受代替安慰剂的每日两次维格列汀50 mg 治疗并进入第二研究阶段，在此期间所有患者均接受联合治疗。

2.1 HbA1c 指标在Mokta 等［12］的试验中，在130周的治疗终点时，HbA1c的降低程度在维格列汀-二甲双胍组（1.96%）显著低于格列美脲-二甲双胍组（1.67%）。HbA1c 维持在＜7%的患者中，维格列汀-二甲双胍组占比49%，格列美脲-二甲双胍组占比41%，维格列汀-二甲双胍组具更显著地降低HbA1c 水平的优势。

在Matthews 等［11］的早期试验中，经过2 年调整后的平均值（S.E.），维格列汀-二甲双胍组和格列美脲-二甲双胍组治疗后HbA1c 的降低幅度是相似的：分别为-0.1%（0.0%）和-0.1%（0.0%）。其中，HbA1c ＜7%的患者占比分别为：维格列汀-二甲双胍组为36.9%和格列美脲-二甲双胍组为38.3%。

在Matthews 等［1］的后续试验中，试验入组于2012 年3 月30 日开始，并于2014 年4 月10 日完成。在筛选的4 524 名参与者中，有2 001 名合格参与者被随机分配到早期联合治疗组（n=998）或初始二甲双胍单药治疗组（n=1 003）。共有1 598例（79.9%）位患者完成了5 年研究，其中，早期联合治疗组为811 例（81.3%），单药治疗组为787例（78.5%）。其研究主要终点是从随机分组到初始治疗失败的时间，定义为两次连续的预定就诊时的HbA1c 测量值至少为7.0%（53 mmol/ mol）。联合治疗组在第1 阶段的初始治疗失败率为43.6%（429例），单药治疗组的治疗失败率为62.1%（614 例）。单药治疗组中观察到的治疗失败的中位时间为36.1［IQR 15.3-未达到（NR）］个月，而接受早期联合治疗者的中位治疗失败时间只能估计超过61.9 个月的研究时间。在5 年的研究期间，与单药治疗组相比，早期联合治疗组的初始治疗失败时间的相对风险显著降低（危险比0.51，95%CI0.45～0.58，P＜0.001）。另 外，从 第26 周 起HbA1c 的恶化倾向的结果差异也非常显著，相对二甲双胍单药治疗，接受维格列汀二甲双胍联合治疗的患者，其HbA1c 恶化倾向较低。

2.2 安全性指标在Mokta 等［12］的试验中，格列美脲-二甲双胍组的增重率明显高于维格列汀-二甲双胍组，前者增幅达2.09 kg，后者仅为0.69 kg，格列美脲-二甲双胍的增重率高于维格列汀-二甲双胍组。该研究结果显示，维格列汀-二甲双胍联合治疗可达到指南推荐的HbA1c ＜7%的指标，且体重增加较少，低血糖风险较低，安全性更高。

在Matthews 等［11］的早期试验中，相对格列美脲-二甲双胍组，维格列汀-二甲双胍组更多患者未出现低血糖不良反应（格列美脲36.0%vs维格列汀28.8%，P=0.004），维格列汀-二甲双胍组与格列美脲-二甲双胍组的低血糖事件的发生数相差14倍（59 例vs838 例）。

在Matthews 等［1］的后续试验中，维格列汀-二甲双胍早期联合治疗和二甲双胍单药治疗，两种方法都是安全且耐受性良好的，没有发现意外的或新的安全性问题，也没有与研究治疗相关的死亡事件。

3 总结与展望

VERIFY 研究表明，与标准的初始二甲双胍单药治疗随后与维格列汀联合治疗相比，二甲双胍和维格列汀早期的联合治疗可改善2 型糖尿病患者血糖控制的持久性。与整个5 年研究期间的单药疗法相比，早期联合治疗显著降低了初始治疗失败的可能性，并降低第二次治疗失败的时间长度以及治疗失败的时间长度。次要血糖参数（血糖控制失败）支持组合方法的持久性。联合治疗组中至第二次治疗失败的时间更长，这表明该研究的观察不仅仅是将两种药物与一种药物进行比较的结果，因为进入第2 期的所有患者均接受了联合治疗。此外，与格列美脲-二甲双胍组相比，维格列汀-二甲双胍组也表现出相似的或者更佳的HbA1c ＜7%治疗达标率，且在体重增加率和低血糖发生率等不良事件方面的优势更为显著。未来，二甲双胍和维格列汀早期的联合疗法与胰岛素治疗等疗法的比对研究将有助于更好地评估该疗法的有效性与安全性。