补肾填精行气活血法治疗中重度宫腔粘连疗效研究*

毛利云，朱 铮，王屹雯，颜望碧

江苏省无锡市中医医院妇科(无锡 214071)

临床研究显示，女性生殖器感染率正在逐年增高，其主要原因是过早性生活、环境污染以及人工流产率增高，从而导致女性输卵管粘连、输卵管梗阻以及宫腔粘连(Intrauterine adhesion，IUA)等情况的发生。IUA指的是由于多种原因导致的女性子宫内膜破坏而引发的宫壁相互粘连的情况，其临床症状主要表现为女性腹痛、月经过少或闭经、不孕、流产等，对广大妇女患者的日常生活、生殖健康以及家庭和谐造成了极大的影响。临床上根据粘连程度不同将IUA分为宫腔部分粘连、宫腔广泛粘连以及宫腔粘连，而根据美国生殖协会评分标准对IUA进行了轻度、中度、重度的划分。在中医学上，IUA被归属于“月经过少”“闭经”的范畴之中，多从肾虚、血虚的方向论治，而根据本研究对IUA的病机进行分析得出的“肾精亏虚、血瘀气滞、冲任失调”，属本虚标实、虚实夹杂的证候，采用补肾填精、行气活血中药治疗宫腔粘连取得较好疗效。

资料与方法

1 一般资料 选择2014年1月至2016年12月，我院妇科住院的IUA患者，随机分为两组。治疗组：33例，年龄23～43岁，平均年龄(30.76±3.87)岁；人流史1次者6例，2次者12例，3次人流及以上者15例；宫腔粘连中度27例，重度6例。对照组：33例，年龄22～41岁，平均年龄(30.90±4.41)岁；人工流产史1次者8例，2次者9例，3次及以上者16例；宫腔粘连中度25例，重度8例。在年龄分布、流产次数、IUA程度方面，治疗组、对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，两组患者的基本资料具有可比性。诊断标准：依据患者宫腔镜结果进行确认；根据美国生殖协会标准，判定IUA粘连程度，并进行分级[1]。

2 治疗方法

2.1 对照组：所有入组患者在月经干净后3～7 d，采取静脉全麻醉方式进行宫腔镜宫腔粘连分离术。手术步骤：膨宫压力设定100～120 mmHg，宫颈扩张至7.5号，首先行宫腔镜检查，检查粘连的部位、性质和范围，根据不同宫腔粘连情况，选择宫腔镜微型剪分离宫腔粘连，暴露输卵管开口，必要时等离子针状电极分离粘连。术中宫腔内放置O型环。术后第2天口服戊酸雌二醇片3 mg，2次/d，服至月经周期23 d，最后10 d加地屈孕酮10 mg，2次/d。第2个月经周期行人工周期治疗：口服戊酸雌二醇片3 mg，2次/d(第3～23 天)，以及地屈孕酮10 mg，2次/d(第 14～23 天)，连续治疗2～3个周期。

2.2 治疗组：在对照组治疗基础上，联合中药治疗。基本方药组成：菟丝子、山药、熟地各15 g，枸杞子、当归、赤芍、川芎、桃仁各10 g，山萸肉9 g，红花6 g，每日1剂，水煎煮2次，各取汁200 ml，混合早晚2次分服，每次200 ml。辨证加减：月经前期加淫羊藿15 g、紫河车10 g、紫石英12 g；月经后期加鳖甲10 g、龟板15 g；兼痰湿，加制半夏9 g、广陈皮10 g；兼血虚，加炙黄芪15 g；若有心烦、夜寐不佳者，加茯神12 g、远志10 g。连续治疗2～3个周期，经期停服。

3 观察指标 子宫内膜的厚度：月经周期10～12 d，经B超检查子宫内膜的厚度，显示子宫中间纵切面，然后测定子宫内膜层与前后肌层交界面之间的最大距离。IUA评分参照美国生殖协会标准：粘连的范围<1/3得1分，粘连范围1/3～2/3得2分，粘连范围>2/3得4分；粘连类型为菲薄粘连得1分，粘连类型在致密与菲薄之间得2分，粘连类型为致密粘连则得4分；月经量正常得0分，月经量减少得2分，月经闭经则得4分；根据结果进行判断，患者积分在1～4分则评定为轻度宫腔粘连，患者积分在5～8分则评定为中度宫腔粘连，患者积分在9～12分则评定为重度宫腔粘连。1年的妊娠率：医护人员在患者术后1年进行随访，统计并对比治疗组患者和对照组患者妊娠例数以及早期妊娠情况。子宫内膜血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、雌激素受体(Estrogen receptor，ER)的表达，两组宫腔镜手术中分别取少量子宫内膜组织，所有组织常规石蜡包埋，切片厚5 μm，HE染色，光镜观察。采用半定量免疫组化法判断：将制好的切片置于显微镜下观察，阳性信号为棕黄色，根据棕黄色信号的强弱，把结果分成阴性、很弱、中等和很强，分别给出0～3分。0分为阴性；1分为信号很弱，但比背景强；2分为信号中等强度；3分为信号呈深棕色，很强。根据棕黄色阳性细胞的百分比记录：1分为阳性率1%～10%；2分为阳性率11%～25%；3分为阳性率26%～50%；4分为阳性率51%～75%；5分为阳性率76%～100%。结合以上2项评分取其平均值作为总积分即为VEGF[2]、ER[3]评分。

4 疗效评价 参照国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》拟定月经量的疗效情况。治愈: 月经量恢复正常或月经量增加≥2/3，维持3个月以上。好转:月经量较前增多，经量增加1/3～2/3。未愈: 月经量增加≤1/3或未增加。总有效率=治愈率+好转率。

结 果

1 两组患者治疗前后子宫内膜厚度及IUA评分比较 经过3个月经周期治疗后，治疗组子宫腔内膜厚度明显厚于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗组IUA评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者子宫内膜厚度及IUA评分比较

2 两组患者治疗后月经量比较 治疗组治愈4例，好转24例，总有效率84.84%。对照组治愈2例，好转19例，总有效率63.63%。两组总有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 两组患者治疗后1年早期妊娠率比较 治疗组自然受孕妊娠者16例，早期妊娠率为48.48%；对照组早期妊娠8例，早期妊娠率24.24%；两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

4 两组患者子宫内膜的VEGF积分、ER积分比较 治疗后，对照组和治疗组患者治疗后子宫内膜的VEGF积分较治疗前均有所下降，差异有统计学意义(P<0.05)，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，子宫内膜ER积分两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后子宫内膜VEGF、ER积分比较(分)

讨 论

宫腔粘连指由于多种原因导致的子宫内膜的基底层损伤，子宫肌层的粘连，主要的临床表现有月经量减少、甚至闭经，有周期性的下腹疼痛，继发性不孕与反复的流产、早产等[4]。目前宫腔粘连的临床治疗是以宫腔镜下宫腔粘连分离术为主[5]，术中安放避孕环、术后应用雌孕激素周期治疗的综合治疗方法[6]。由于发病机制仍不甚清楚，术后宫腔再粘连，仍是困惑临床的难题。宫腔粘连发病机制，目前有以下三种学说：Asherman等曾提出了神经反射学说；子宫内膜纤维化，目前主要集中在体内抑制或促进组织纤维化的一些细胞因子的变化，包括VEGF[7]、胰岛素样生长因子[8]、转化生长因子[9]等；ER表达异常[3，10]。

宫腔黏连属于中医的“月经过少”“闭经”“不孕”等病症范畴。现代病理生理学的子宫内膜纤维化，可以理解为瘀阻胞宫，气机不利，血行不畅，出现月经过少、闭经及周期性腹痛。另外由于手术时胞宫、胞脉受损，致肾中精气损伤，冲任气血不足，精血俱损，所以综合分析，宫腔粘连的主要病机是“肾精亏虚、血瘀气滞、冲任失调”，属本虚标实的证候。在治疗用归肾丸合桃红四物汤为基础加减，在本方中，菟丝子益肾精、温肾阳，熟地黄补血滋阴，两者合为君药，补益肾精；枸杞子、山茱萸滋补肾阴，肝肾同补；山药健脾和中，补后天以养先天；赤芍血中之药，助熟地黄养血，又能活血调经通络；川芎、当归为血中气药，补血活血调经，桃仁、红花为临床上活血化瘀最常见药物，活血化瘀、通络止痛；桃仁润肠通便、活血化瘀调经，在补肾填精基础上加行气活血中药，活血行气中药可以帮助气血化生，有利于冲任血海充盛，盈泄有司，另一方面有助于脾胃运化，减少补肾填精中药的滋腻，有助于中药药物吸收。全方共奏补肾填精、行气活血之功效。现代药理研究证实，补肾中药具有类似内分泌激素样的作用[11]，改善低雌激素环境，有利于子宫内膜的修复；另一方面行气活血中药有改善盆腔微循环，提高子宫内膜的血流灌注的作用[12-13]。待内环境得到改善，子宫内膜得以修复和生长，月经血量即能逐渐恢复，妊娠率也有所增加。关于宫腔粘连分离后内膜修复，笔者认为可以大致简化为两个步骤：分离面的创伤后愈合和子宫内膜的修复生长。子宫内膜创伤后愈合的关键因素是血管生成，VEGF作为最重要的血管生长因子，是参与宫腔粘连形成的重要机制[14-17]。本研究中经治疗下调VEGF，提示中药治疗可能通过阻止纤维增生，防止宫腔二次粘连的出现。

根据本研究结果显示，经过3个周期的治疗后，治疗组患者与对照组患者宫腔内膜厚度都略有增加，与治疗前比较有统计学差异；在子宫内膜增长的厚度差方面治疗组和对照组间比较有统计学差异。由此可以说明雌孕激素加中药治疗更加有利于子宫内膜的修复、生长。研究组治愈4例，好转24例，总有效率84.84%；对照组治愈2例，好转19例，总有效率63.63%，研究组治愈率、总有效率显著优于对照组。由此可知，对宫腔粘连患者使用雌孕激素加中药进行治疗，相比于单纯的使用雌孕激素治疗具有更好的治疗效果，能有效提高患者的治疗有效率；治疗组自然受孕妊娠者16例，早期妊娠率48.48%，对照组早期妊娠8例，早期妊娠成功率24.24%，治疗组、对照组组间比较有统计学差异。由此可知，对宫腔粘连患者使用雌孕激素加中药进行治疗，相比于单纯的使用雌孕激素治疗能极大提高患者在治疗后的妊娠成功率；经过治疗后，对照组和治疗组患者子宫内膜的VEGF表达强度都有所下降，与治疗前比有统计学差异；两组之间VEGF表达强度改变无统计学意义。对照组和治疗组子宫内膜ER表达强度升高，但较治疗前比较无统计学意义；对照组和治疗组组间比较ER表达强度差异无统计学意义。由此可知，经过治疗后，患者子宫内膜均有生长增厚，宫腔粘连患者子宫内膜中ER在治疗后亦略上升，但无统计学意义，ER与宫腔粘连修复生长相关作用机制仍有待进一步观察研究。当然由于时间原因，观察病例数过少，对数据统计可能有所影响。

综上所述，针对中重度IUA患者在手术后激素周期治疗联合中药补肾填精、行气活血药物，能明显地促进子宫腔内膜的增长，改善患者月经的经量情况，增加患者的早期妊娠成功率。