四君子汤对妊娠期糖尿病患者血管内皮功能及妊娠结局的影响*

蔡红霞，丁金玉△，张明恩

1.湖北省十堰市太和医院产科(十堰 442000)；2.湖北省十堰市人民医院产科(十堰 442000)

血糖在妊娠期间升高的疾病称作妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus，GDM)，是妊娠期常见并发症。流行病学调查研究显示，GDM发生率约为1%～5%，且近年来有逐渐升高趋势[1]。GDM病若未及时有效控制，会出现一系列糖尿病微血管并发症，对母婴安全造成严重影响[2]。临床治疗GDM病的方法包括合理制定饮食及运动计划、胰岛素治疗，但关于胰岛素用药剂量尚未达到统一[3]。

中医在GDM病治疗方面积累了丰富的经验，根据其临床表现将其归为“消渴”范畴，病机主要是脏腑虚弱，气血阴阳偏衰，妊娠后需为胎儿提供有限的精血，进一步加重阴血不足现象，最终引起气阴两虚，燥热内生，所以中医治则为益气养阴[4]。四君子汤主要成分包括黄芪、生地黄等，具有益气养阴功效，有研究将其应用于GDM病治疗，能有效控制血糖，调节血脂代谢，提高临床治疗效果，改善母婴结局[5]。内皮功能损伤是GDM微血管并发症的病理基础，有研究采用血管回声跟踪技术发现GDM病患者内皮功能出现损伤[6]，四君子汤是否能改善GDM病患者内皮功能尚不可知，鉴于此，本研究除了观察四君子汤对GDM病治疗疗效和妊娠结局影响，还检测了患者内皮功能相关指标变化，旨在分析四君子汤对患者内皮功能影响。

资料与方法

1 一般资料 选择我院2017年6月至2019年6月收治的GDM病患者124例，随机分为观察组和对照组。对照组：62例，年龄22～31岁，平均年龄(25.73±3.28)岁；孕周25～32周，平均孕周(28.43±2.87)周；孕次1～3次，平均孕次(1.21±0.85)次；孕前体重指数19.73～28.75 kg/m2，平均(23.96±2.87)kg/m2。观察组：62例，年龄21～30岁，平均年龄(25.22±3.31)岁；孕周26～32周，平均孕周(28.71±3.01)周；孕次1～3次，平均孕次(1.32±0.88)次；孕前体重指数19.65～28.14 kg/m2，平均(24.13±3.28)kg/m2。两组患者年龄、孕周、孕次、孕前体重指数等基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。病例纳入标准：患者临床症状符合西医的GDM病诊断标准[7]；患者中医辨证符合《中药新药临床指导原则》[8]的气阴两虚证；患者为单胎妊娠；患者及其家属知情同意。排除标准：妊娠前已患有糖尿病患者；伴有其他内科或产科疾病患者；伴有糖尿病酮症酸中毒或其他严重并发症患者；伴有心、肝、肾功能障碍患者；对四君子汤药物成分过敏患者；资料不完整的患者。

2 治疗方法

2.1 对照组：患者严格控制饮食并进行运动训练、胰岛素治疗。对患者饮食进行严格计算控制，优化患者每日能量摄入及配比。每日摄入能量的50%～60%由摄入的碳水化合物获得，25%～30%由摄入脂肪获得，15%～20%由摄入蛋白质获得。早、中、晚餐分别摄入当日总能量10%、30%、30%，餐外零食摄入剩余30%。患者禁食甜食，并保证一定的膳食纤维摄入量。指导患者每日于餐后1 h进行适当运动，运动方式为使患者端坐，进行手持重物上举，每手承重1～1.5 kg，持续运动15 min为一组，进行三组运动，运动强度以达到患者最大心率60%～65%为宜。另给予胰岛素治疗，初始剂量为1.0 U/(kg·d)，根据患者血糖变化情况调节胰岛素用量。

2.2 观察组：除了控制饮食、运动训练、胰岛素治疗外，另给予四君子汤治疗，方药组成为：黄芪20～25 g，太子参10～12 g，白术、女贞子、茯苓、生地黄各8～10 g，石斛10～15 g，黄连3～5 g。失眠者加用远志、琥珀，心惊者加用石决明，以水煎服，1剂/d，分2次煎汁，每次加水500 ml煎汁至150 ml，混合2次煎汁于每日早晚口服。至患者出现分娩前兆，停止治疗。

3 观察指标 血糖相关指标检测:空腹血糖(Fasting blood glucose，FBG)和餐后2 h血糖(2 h postprandial plasma glucose，2hPG)水平采用GOD法检测，糖化血红蛋白(Hemoglobin A1C，HbA1C)水平采用HPLC法检测。内皮功能相关指标检测:血清一氧化氮(Nitric oxide，NO)水平采用硝酸还原酶法检测，一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase，NOS)水平采用比色法检测，非对称性二甲基精氨酸(Asymmetric dimethylarginine，ADMA)水平采用高效液相色谱法检测。观察两组围产期情况及妊娠结局(羊水过多、子痫、早产、剖宫产、产后出血、产褥期感染)及新生儿情况，并统计各项发生率。

4 疗效评价 痊愈：患者肾功能正常，临床症状消失，FBG和2hPG水平分别低于6.1 mmol/L和7.8 mmol/L。显效：患者肾功能正常，临床症状基本消失，FBG和2 hPG水平分别低于7.2 mmol/L和8.3 mmol/L。有效：患者24 h尿蛋白下降超过50%(与基础值相比)，临床症状有所改善，FBG和2hPG水平分别低于8.3 mmol/L和10.0 mmol/L。无效：各指标均未满足“有效”标准，临床症状无明显改善。

结 果

1 两组患者血糖代谢指标比较 于治疗前后检测患者血糖代谢指标，结果发现治疗前，两组FBG、2hPG和HbA1c比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组FBG、2hPG和HbA1c水平均降低，组内比较差异有统计学意义(P<0.05)。观察组FBG、2hPG和HbA1c水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者血糖代谢指标比较

2 两组患者血管内皮功能比较 于治疗前后对患者血管内皮功能进行检测，结果发现治疗前，两组血浆NO、NOS和ADMA差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组NO、NOS水平均升高，ADMA水平降低，组内比较差异有统计学意义(P<0.05)。观察组NO、NOS水平更高，ADMA水平更低，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者血管内皮功能比较

3 两组患者围产期情况及妊娠结局比较 观察组羊水过多及早产发生率显著低于对照组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。观察组子痫、产后出血、产褥期感染发生率低于对照组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者围产期情况及妊娠结局比较[例(%)]

4 两组新生儿情况比较 分娩后，观察两组新生儿情况，结果发现两组新生儿窘迫、新生儿低血糖及高胆红素血症发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组新生儿体重高于对照组，组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

5 两组患者临床疗效比较 治疗结束后，观察组治疗总有效率为91.94%，高于对照组的79.03%，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表4 两组新生儿情况比较

表5 两组患者临床疗效比较[例(%)]

讨 论

GDM病是妊娠期特有疾病之一，也属于一种特殊的糖尿病类型。流行病学调查显示，GDM病与糖尿病合并妊娠比例约为9∶1[9]。关于GDM病的西医病因尚未明确，大多数学者认为其发生与妊娠中晚期滋养细胞分泌的激素抑制周围组织利用葡萄糖，且机体对胰岛素敏感性降低有关[10]。GDM病患者临床症状与糖尿病类似，表现为多饮、多食、多尿，所以中医学将其归属于“消渴”范畴，先天禀赋不足、脏腑失调、阴虚燥热、饮食不节、劳欲过度、情志不遂均是GDM病的可能病因[11]。气阴两虚型是GDM病常见证之一，病机为脏腑功能虚弱，气血阴阳偏衰，妊娠后需为胎儿提供有限的精血，进一步加重阴血不足现象，最终引起气阴两虚，燥热内生，阴虚为本，燥热为标[12]。

本研究采用四君子汤治疗GDM病患者，结果发现，四君子汤治疗能有效控制血糖，提高临床治疗疗效，改善妊娠结局与新生儿结局，这与崔丽等[13]、漆海宁[14]的研究结果一致。分析原因，四君子汤方包含黄芪、白术、太子参、女贞子、石斛、茯苓、生地黄和黄连。其中黄芪具有消肿利水、升阳补气作用，石斛具有滋阴清热，益胃生津作用，两者同为君药；太子参具有补益脾肺作用，生地黄具有滋阴养血作用，两者同为臣药；白术具有安胎、益气、利水、燥湿等作用，女贞子具有益肾补肝、养阴等作用，茯苓具有利湿、安神等作用，黄连具有清热燥湿作用，同为佐药。诸药共奏益气养阴、清热燥湿功效。应用于GDM气阴两虚证，能从中医学病因病机入手发挥治疗作用。现代药理学表明，黄芪包含多种微量元素，具有降压、保肝、利尿、抗应激、提高免疫力等多种功效[15]。白术具有调节脂代谢、抗血小板、降血糖、免疫调节、抑菌等多种作用[16]。太子参具有心肌保护、降血糖、抗氧化、抗应激、抗疲劳等多种作用[17]。此外，本方会根据患者具体情况进行药物调整，如失眠者加用远志、琥珀，心惊者加用石决明，所以四君子汤可灵活用药，从多靶点多环节治疗GDM病患者，进而改善患者临床症状及妊娠结局。

NO为血管舒张因子，能使血管张力降低，并促进受损的血管内皮细胞修复，同时还能调节周围组织摄取葡萄糖的能力，其水平降低会加重胰岛素抵抗，使GDM病情恶化[18-20]。NOS在巨噬细胞、内皮细胞及神经细胞中广泛存在，经催化反应后生成NO，对血管内皮细胞具有保护作用，当NOS失偶联时，会导致内皮细胞过氧化损伤[21-23]。ADMA是L-精氨酸类似物，能竞争性抑制内源性NOS活性，使NO水平降低，从而引起内皮功能障碍，李盛等[24]研究显示，妊娠糖尿病患者ADMA水平与FBG水平呈正相关，与顺产呈负相关，与早产率、新生儿并发症发生率呈正相关，可用于诊断妊娠糖尿病，预测妊娠结局。由此可见，NO、NOS和ADMA均为内皮功能相关指标，与GDM病的发生密不可分。本研究结果显示，治疗后观察组NO、NOS水平明显升高，ADMA水平明显降低，提示四君子汤能显著改善患者内皮功能，预防GDM病情恶化。

综上所述，四君子汤具有益气养阴、清热燥湿功效，能有效控制气阴两虚型GDM病血糖水平，提高治疗疗效，改善妊娠结局，同时还能有效升高NO、NOS水平，降低ADMA水平，修复内皮细胞损伤，改善内皮功能。