外周血GDF-15、TN-C联合检测对慢性心力衰竭的诊断及其对不良心血管事件的预测价值

杨 蕾,李 媛,胡 琳

(青海省心脑血管病专科医院中心实验室,青海西宁 810001)

慢性心力衰竭(CHF)是各种病因所致的心脏疾病终末期阶段，是一种复杂的临床综合征[1]。CHF早期阶段，患者临床症状与体征缺乏特意性，各种辅助检查方式均存在一定的限制性，常造成临床误诊与漏诊，耽误患者治疗，最终引发各种不良心血管事件。探索新的可靠性高的血生化标志物以提高CHF临床诊断效果，在改善患者预后中具有重要意义[2]。有研究报道，外周血生长因子15(GDF-15)及肌腱蛋白C(TN-C)均参与心血管病变[3-4]。为研究GDF-15、TN-C在诊断CHF，预测CHF不良心血管事件发生中的价值，故开展如下研究。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2016年6月至2018年6月收治的113例CHF患者纳为CHF组，其中男51例，女62例，年龄44～85岁，平均(71.16±12.35)岁。另选择同期临床诊断单纯高血压及心律失常的50例患者纳为对照组，其中男21例，女29例，年龄45～86岁，平均(72.37±13.05)岁。2组患者性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准 纳入标准：CHF组患者符合2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南[5]：患者具有典型心力衰竭症状与体征；超声心动图检查提示存在心肌结构和(或)功能性改变；脑钠肽(BNP)≥35 pg/mL等实验室指标改变。对照组纳入标准 ：对照组中心律失常者经24 h心电图确诊，高血压患者收缩压>140 mm Hg，舒张压>90 mm Hg。排除标准：严重感染者、合并恶性肿瘤者、严重肝肾功能不全者、近1个月内急性心肌梗死者、先天性心脏病及心脏肿瘤者、起搏器安装术后者、哺乳期及妊娠期妇女。

1.3方法

1.3.1CHF患者分组 (1)按照纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级标准[6]，心脏功能分4级。Ⅰ级：患者有心脏病但活动量不受限；Ⅱ级：患者体力活动轻度受限；Ⅲ级：患者体力活动明显受限；Ⅳ级：患者不能从事任何体力活动，休息状态下也出现心力衰竭症状。将NYHA心功能分级Ⅰ～Ⅱ级者纳为Ⅰ～Ⅱ级组(n=43)，Ⅲ～Ⅳ级者纳为Ⅲ～Ⅳ级组(n=70)。(2)按照心力衰竭原因分组：冠心病所致心力衰竭者纳为缺血性心力衰竭(IHF)组(n=67)，高血压性心脏病及扩张型心肌病所致心力衰竭者纳为非缺血性心力衰竭组(NIHF)组(n=46)。(3)按照左心室射血分数(LVEF)水平将CHF患者分为LVEF<50%组(n=40)与LVEF≥50%组(n=73)。(4)按照住院期间是否发生不良心血管事件(心源性休克、脑梗死、再发急性左心衰竭及新发症状的心源性死亡)分为发生组(n=26)、未发生组(n=87)。

1.3.2指标检测方法、试剂和仪器 被研究对象入组后，采集其空腹静脉血5 mL。GDF-15采用酶联免疫吸附试验检测，试剂盒由美国R&D公司提供，严格按照试剂盒步骤进行操作。TN-C采用浊度测定法检测，试剂盒由北京九强生物公司提供。血清BNP采用微粒子酶联免疫法检测，试剂盒由德国Abbott公司提供。相关仪器有全自动多功能酶标仪(Tecan Infinite M200 瑞士)、超低温冰箱(Thermo Scientific Forma 美国)、台式高速分离机(LDZ5)、电热恒温水箱(DK-8D 上海)。

2 结 果

2.1CHF组与对照组外周血GDF-15、TN-C及BNP水平比较 CHF组外周血GDF-15、TN-C及BNP水平均高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 CHF组与对照组外周血GDF-15、TN-C及BNP水平比较

2.2不同心功能分级CHF患者外周血GDF-15、TN-C及BNP水平比较 心功能Ⅲ～Ⅳ级组患者外周血GDF-15、TN-C及BNP水平均高于Ⅰ～Ⅱ级组(P<0.05)。见表2。

表2 不同心功能分级CHF患者外周血GDF-15、TN-C及BNP水平比较

2.3IHF组与NIHF组外周血GDF-15、TN-C及BNP水平比较 IHF组外周血GDF-15、TN-C水平与NIHF组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，而BNP水平高于NIHF组(P<0.05) 。见表3。

表3 IHF组与NIHF组外周血GDF-15、TN-C及BNP水平比较

2.4LVEF<50%组与LVEF≥50%组外周血GDF-15、TN-C及BNP水平比较 LVEF<50%组与LVEF≥50%组相比，外周血GDF-15、TN-C及BNP水平差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 LVEF<50%组与LVEF≥50%组外周血GDF-15、TN-C及BNP水平比较

2.5不良心血管事件发生组与未发生组外周血GDF-15、TN-C及BNP水平比较 不良心血管事件发生组外周血GDF-15、TN-C及BNP水平高于未发生组(P<0.05)。见表5。

表5 不良心血管事件发生组与未发生组外周血GDF-15、TN-C及BNP水平比较

2.6外周血GDF-15、TN-C及BNP诊断CHF价值分析 外周血GDF-15单独诊断CHF的效能(AUC=0.776，95%CI：0.691～0.862)更高，TN-C次之，BNP较低，三者联合应用时可有效提高CHF诊断效能(AUC=0.863，95%CI：0.800～0.925)。见表6、图1。

2.7外周血GDF-15、TN-C及BNP预测不良心血管事件价值分析 外周血TN-C预测不良心血管事件的效能(AUC=0.814，95%CI：0.727～0.902)更高，GDF-15次之，BNP较低低，三者联合应用时可有效提高不良心血管事件的预测效能(AUC=0.864，95%CI：0.783～0.945)。见图2、表7。

图1 外周血GDF-15、TN-C及BNP诊断

图2 外周血GDF-15、TN-C及BNP预测不良

表6 外周血GDF-15、TN-C及BNP诊断CHF价值分析

表7 外周血GDF-15、TN-C及BNP预测不良心血管事件价值分析

3 讨 论

及时确诊CHF，在采取针对性措施和改善患者预后中具有重要意义，而筛选可靠的生化指标提高CHF诊断效果，是目前研究的热点。BNP对人体心脏、血管及肾脏都具有作用，BNP与平滑肌及内皮细胞中的鸟苷酸环化酶受体结合后，可送至平滑肌细胞，扩张血管，并作用于冠状动脉，减少肾上腺醛固酮分泌。心脏利钠肽的激活是CHF的主要标志，CHF患者血清BNP水平明显上升，血清BNP水平的上升在提示CHF中具有良好应用价值。本研究发现，血清BNP在诊断CHF，预测不良心血管事件中均具有一定的价值。

GDF-15属于转化生长因子β(TFG-β)家族，在细胞生长凋亡、发展及分化等过程中发挥重要功效[7]。正常生理条件下，心、肺等大部分机体组织不表达GDF-15，但当机体出现心肌缺血、炎性反应、应力改变等组织损伤时，众多心血管细胞均将分泌GDF-15，造成血浆GDF-15水平升高[8-9]。有研究在动脉粥样硬化斑块的巨噬细胞中检测到GDF-15，提示GDF-15在与心血管疾病密切相关[9]。本研究发现，CHF患者血浆GDF-15水平明显高于单纯高血压及心律失常者，心功能NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级者血浆GDF-15水平明显高于Ⅰ～Ⅱ级者，但不同病因所致CHF者及不同LVEF水平者中，血浆GDF-15水平无明显变化，提示血浆GDF-15可能与CHF的发生及发展密切相关。ROC曲线显示，当血浆GDF-15水平超过816.98 pg/mL时，其在诊断CHF中的AUC=0.776，95%CI：0.691～0.862。

TN-C是腱糖蛋白家族重要成员，负责调节细胞增殖、分化、迁移、凋亡、组织胚胎发育等重要作用[10]。成年人机体中较少表达TN-C，但在炎症、伤口愈合、肿瘤等病理条件下，外周血TN-C水平将异常升高。此外，有研究表示，心肌组织缺氧、缺血-再灌注病变时，TN-C水平也异常升高[11]。血清TN-C可作为心肌梗死预后及心室重构的新型生物标志物，并促进心肌纤维化[12]。本研究发现，CHF患者血清TN-C水平明显高于单纯高血压及心律失常者，且随着心功能等级的升高，CHF患者血清TN-C水平也明显上升，与GDF-15相似，不同心力衰竭病因及LVEF患者血清TN-C水平无明显差异。ROC曲线显示，当血清TN-C水平超过4.63 μg/m时，该指标在诊断CHF中的AUC=0.734，95%CI(0.640～0.829)，提示血清TN-C在CHF诊断中的价值与GDF-15相似，二者在诊断CHF中的效能均略高于BNP。

除CHF确诊外，有效预测再发急性左心衰竭、心源性休克、新发症状性心源性死亡、脑梗死等心血管不良事件，在评估患者预后，实施针对性治疗方案中具有重要意义[13]。由于外周血GDF-15及TN-C水平在诊断CHF中具有一定价值，其可能也与各种心血管不良事件的发生间存在密切联系。本文中，113例CHF患者中，共26例住院期间发生再发急性左心衰竭、心源性休克及脑梗死等不良心血管事件，比较心血管不良事件发生组与未发生组间外周血GDF-15及TN-C水平发现，发生组外周血GDF-15及TN-C水平明显升高，ROC曲线显示，GDF-15超过866.89 pg/mL及TN-C水平超过6.83 μg/mL时，其在预测不良心血管事件发生中的AUC分别是0.781与0.814，2项检测指标预测不良心血管事件效能相似，而其联合应用可提高各检测指标单独应用效果，在预测不良心血管事件中的AUC及95%CI分别达到0.822与0.738～0.906。提示外周血GDF-15及TN-C在预测CHF不良心血管事件中也具有良好应用价值，与张丽等[14]研究结果相似。

综上所述，CHF患者外周血GDF-15及TN-C水平均明显高于单纯高血压及心律失常者，2项检测指标在诊断CHF及预测CHF患者不良心血管事件发生中均具有良好应用价值。