硫酸羟氯喹治疗老年类风湿关节炎的疗效及对患者炎症、自身抗体的影响

赵金英，吴小芬，杜 军，韩凤霞，王可敬，苏 建，彭晓东，陈 波

类风湿关节炎(RA)是临床常见全身性自身免疫性疾病，常发于肩、腕及膝等小关节，以外周关节滑膜炎为主要特征，其发病隐匿、致残率高，如若治疗不及时，极易引起侵袭性血管翳，造成关节功能丧失，对患者身心健康、生活质量造成严重不良影响[1-2]。老年群体由于肌肉骨质老化、机体功能普遍衰退等原因，是RA的高发群体。相关研究发现[3]，血清炎症因子在激活滑膜细胞、诱导炎症、引起关节损伤中发挥着重要作用。因此，降低RA患者炎症因子水平十分重要。甲氨蝶呤联合来氟米特治疗是目前临床上比较成熟的RA治疗方案，但起效慢，不良反应多，对部分患者疗效不佳[4]。硫酸羟氯喹能抑制细胞因子的释放，具有较好的抗炎作用，在临床上应用日益广泛。因此，本研究探讨硫酸羟氯喹治疗老年RA的疗效及对患者炎症、自身抗体的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年1月至2018年10月解放军联勤保障部队第九四〇医院收治老年RA患者126例，按照随机数字表法分成2组，每组63例。对照组：男26例，女37例；年龄(70.32±5.77)岁，年龄范围60～85岁；病程(5.05±2.08)年，病程范围1～9年；学历：初中及以下25例，高中32例，大专及以上6例；发病部位：肩关节18例，腕关节16例，膝关节13例，肘关节10例，其他6例。观察组：男25例，女38例；年龄(70.79±5.83)岁，年龄范围60～85岁；病程(5.32±2.11)年，病程范围1～10年；学历：初中及以下21例，高中35例，大专及以上7例；发病部位：肩关节19例，腕关节16例，膝关节15例，肘关节9例，其他4例。纳入标准：符合RA的诊断标准[5]，均经风湿类因子测定、X线检查后确诊；年龄≥60岁。排除标准：合并严重心、肝、肾、肺等脏器损伤患者；近6个月内存在活动性胃溃疡伴出血患者；合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病、血液系统疾病、传染性疾病患者；对本研究使用药物过敏或存在禁忌证患者；精神病史患者及妊娠期和哺乳期妇女。经分析，2组患者性别、年龄等基础资料的差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经患者知情同意并签署知情同意书，并经医院伦理委员会审查批准。

1.2 治疗方法 对照组患者接受甲氨蝶呤(上海信谊药厂有限公司，国药准宇H31020644)联合来氟米特(福建汇天生物药业有限公司，国药准字H20050175)治疗，具体用药情况如下：甲氨蝶呤10 mg，口服，1次/周，4 h后服用叶酸片(天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020215)5 mg；来氟米特20 mg/次，口服，1次/d。观察组患者在对照组治疗的基础上加用硫酸羟氯喹(上海中西制药有限公司，国药准字H19990263)治疗，0.2 g/次，口服，2次/d。2组患者均连续用药6个月。

1.3 疗效标准 根据美国风湿病协会中RA的相关诊断标准[6]，评价2组治疗方式的治疗效果。临床治愈：患者治疗后主要症状、体征基本消失，患者实验室指标改善>75.0%；显效：治疗后，患者主要症状、体征明显改善，实验室指标改善在50.0%～75.0%；有效：患者治疗后主要症状、体征均有所改善，实验室指标改善30.0%～50.0%；无效：患者治疗后主要临床症状、体征均未见改善，患者实验室指标改善<30.0%。临床治疗总有效率=[(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数]×100.0%。

1.4 观察指标 (1)观察2组患者治疗前后晨僵时间、关节压痛及肿胀数、关节肿胀指数以及关节疼痛度；其中关节疼痛度分为0～3级，分别为0～3分，得分越高，表示患者关节疼痛越严重。(2)抽取2组患者治疗前、治疗6个月清晨空腹静脉血5 ml，3 000 r/min离心，离心半径15 cm，离心10 min后，取上清液待测。采用酶联免疫吸附法检测2组患者血清肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)水平，试剂盒购自联科生物技术有限公司，检测步骤严格参照说明书。借助全自动血沉仪，通过魏式法检测2组患者红细胞沉降率(ESR)；借助全自动免疫分析仪，通过免疫投射比浊法检测2组患者C-反应蛋白(CRP)水平。采用比浊法检测2组患者类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体水平。

1.5 不良反应 观察并统计2组患者治疗期间胃肠道反应、呼吸道感染、白细胞减少、转氨酶升高等不良反应发生情况。

1.6 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件对所有数据进行统计学分析处理。2组患者炎症因子水平、自身抗体水平等计量资料结果用均数±标准差(x±s)表示，采用t检验；2组临床疗效、不良反应发生情况等计数资料结果用百分比(%)表示，采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床疗效比较 治疗后，观察组患者临床总有效率为95.24%(60/63)，对照组患者临床总有效率为74.60%(47/63)，观察组临床总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表2 观察组与对照组患者症状改善情况比较(x±s，每组n=63)

表3 观察组与对照组患者炎症因子平比较(x±s，每组n=63)

表1 观察组与对照组患者临床疗效比较[例(%)，每组n=63]

2.2 患者症状改善情况比较 治疗前，2组患者关节疼痛度、晨僵时间、关节肿胀数、关节压痛数差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者关节疼痛度、晨僵时间、关节肿胀数、关节压痛数均较治疗前减少(P<0.05)，其中观察组患者关节疼痛度、晨僵时间、关节肿胀数、关节压痛数均比对照组减少(P<0.05)。见表2。

2.3 患者炎症因子水平比较 治疗前，2组患者各炎症因子水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者CRP、TNF-α、IL-6、ESR水平均较治疗前降低(P<0.05)，其中观察组CRP、TNF-α、IL-6、ESR水平均明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4 患者自身抗体水平比较 治疗前，2组患者自身抗体水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者RF、抗CCP抗体水平均较治疗前降低(P<0.05)，其中观察组RF、抗CCP抗体明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 观察组与对照组患者自身抗体水平比较(x±s，每组n=63)

2.5 患者不良反应比较 治疗期间，观察组患者总不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 观察组与对照组患者不良反应比较[例(%)，每组n=63]

3 讨论

RA往往呈持续性、缓慢性进展，老年群体由于年龄较大、体质下降等原因，是RA的高发群体。老年RA患者在临床上主要表现出关节疼痛、肿胀、晨僵等，病情发展至终末阶段时会导致关节畸形、关节功能丧失等，甚至会累及患者心脏、肾脏等，威胁患者生命[7-8]。目前临床上尚无特效药物，治疗主要以镇痛、抗炎为主，以求达到抑制关节病变进展、抑制骨质破坏的目的，最终有效缓解病情[9]。甲氨蝶呤联合来氟米特治疗方案是目前临床上RA治疗常用方案，但其起效时间慢、对疾病活动度较高患者的治疗效果不理想[4]。再加上老年患者普遍存在生理功能衰退表现，对药物的代谢能力减弱，也更容易受到药物相互作用的影响。因此，寻找一种安全性更高、疗效更显著的治疗方式十分重要。硫酸羟氯喹属于4-氨基喹诺酮类抗疟药物，主要通过抑制抗原递呈细胞功能、抑制炎性细胞因子的释放来达到抑制成纤维细胞的目的，还能够调节免疫损伤位置的CD4+T淋巴细胞，对促进RA患者滑膜细胞凋亡、减少滑膜炎性细胞渗出、预防关节痉挛等具有积极意义[10]。

本研究探讨了硫酸羟氯喹应用于老年RA患者的治疗效果。本研究结果显示，观察组患者治疗后临床总有效率明显高于对照组，患者治疗后关节疼痛度、晨僵时间、关节肿胀数、关节压痛数均较治疗前明显改善，且改善程度大于对照组。这说明在甲氨蝶呤联合来氟米特治疗基础上，联合应用硫酸羟氯喹治疗的疗效更佳，对缓解RA患者临床症状的效果更佳，更有利于提高患者生活质量。这是因为硫酸羟氯喹联合甲氨蝶呤、来氟米特治疗，能够发挥协同或叠加的治疗效果，能作用于不同的靶点，从而更早控制类风湿活跃因子，对患者发挥更大的治疗效果。

高鹏等[11]在研究中提到，细胞因子的异常释放、相互作用是RA致病的重要因素。TNF-α为免疫调节因子、前炎性因子，在RA患者血清中的含量升高，主要由RA患者滑膜巨噬细胞生成，可以刺激关节疾病患者的软骨细胞、滑膜细胞，使其生成前列腺素E2、胶原酶等物质，从而引起软骨、骨吸收遭到破坏，刺激成纤维细胞增生，甚至导致关节畸形，对RA患者病情发展具有重要意义[12]。IL-6为常见促炎因子，与TNF-α具有协同作用，会增强TNF-α的生物效应，为TNF-α生物效应的放大因子；同时，IL-6在RA患者关节病变过程中会促进B细胞增殖，诱导肝脏合成急性蛋白、类风湿因子，从而加重RA患者病情[13]。ESR、CRP对于判断机体是否存在炎症或活动性病变具有一定参考价值[14]。因此，本研究进一步观测了2组患者治疗后炎性因子水平变化。本研究结果显示，观察组患者治疗后CRP、TNF-α、IL-6、ESR水平均明显低于治疗前，且显著低于对照组。这说明在甲氨蝶呤联合来氟米特治疗基础上，加用硫酸羟氯喹治疗可以更有效地抑制CRP、TNF-α、IL-6、ESR活性，可以更有效地减轻RA患者炎症反应，延缓患者骨损伤，控制RA患者病情发展。分析原因，与硫酸羟氯喹能特异性抑制溶酶体的释放，从而抑制吞噬细胞的吞噬与白细胞趋化功能，从而更有效地减少前列腺素的合成，发挥积极有效的抗炎作用关系密切[15]。

RF是RA患者血清中一种以变性IgG为靶抗原的自身抗体，在RA的诊断、分型判断以及治疗方面具有积极意义；抗CCP抗体对评价RA患者病情活动度、预后等具有重要意义[10,16]。因此，本研究观察了2组治疗后RF、抗CCP抗体水平，结果显示，观察组治疗后RF、抗CCP抗体水平均明显低于治疗前，且显著低于对照组。这与饶志华和曾光[10]的研究结果相一致。结果提示，在甲氨蝶呤联合来氟米特治疗基础上，加用硫酸羟氯喹治疗能更有效地降低RA患者自身抗体水平，对缓解RA患者病情的优势更大。此外，本研究还观察并对比了2组患者治疗期间不良反应发生情况，结果发现，观察组患者治疗期间总不良反应发生率明显低于对照组，说明加用硫酸羟氯喹治疗的安全性更高。这可能是因为硫酸羟氯喹与甲氨蝶呤、来氟米特发挥了协同作用，有效改善了RA患者相关体征及症状，从而更有效地降低由甲氨蝶呤治疗引起骨骼抑制、肝毒性等不良反应，更加安全有效。

综上所述，在甲氨蝶呤联合来氟米特治疗基础上，加用硫酸羟氯喹治疗能更有效地减轻RA患者临床症状，控制患者炎症水平，降低患者RA自身抗体，疗效显著，安全性高，在临床上的应用价值高。