长链非编码RNA相关信号通路参与肾脏纤维化的研究

文先丽 施会敏 张爱青

摘要：长链非编码RNA（lncRNA）是一类无编码功能的RNA，以信号、诱饵、引导和支架的作用方式执行重要的生物学功能，涉及转录调控、细胞内物质运输和染色体重塑，通过染色质、基因转录及转录后调控、核结构调控、信号转导及酶活性调节等机制广泛参与细胞分化、生长发育、应激反应和疾病发生发展等多种生物学进程。目前认为肾脏纤维化是各类肾脏疾病走向终末期肾功能衰竭状态的共同改变，主要病理特征是细胞外基质的过度沉积。肾脏纤维化发生机制十分复杂，涉及多种细胞因子和信号通路，改变或延缓肾脏纤维化可能有效改善慢性肾脏病的进展。lncRNA与肾脏纤维化之间的关系的研究较多，本文就lncRNA相关的细胞因子及信号通路与肾脏纤维化的关系及研究进展作一综述。

关键词：长链非编码 RNA （lncRNA）;肾脏纤维化;细胞因子;信号通路

中图分类号：R692                                 文献标识码：A                                   DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.21.009

文章编号：1006-1959（2020）21-0026-06

Abstract：Long non-coding RNA （lncRNA） is a type of RNA with no coding function. It performs important biological functions by means of signal， decoy， guidance and scaffolding， involving transcriptional regulation， intracellular material transport and chromosome remodeling， through staining mechanisms such as qualitative， gene transcription and post-transcriptional regulation， nuclear structure regulation， signal transduction， and enzyme activity regulation are widely involved in various biological processes such as cell differentiation， growth and development， stress response， and disease occurrence and development. At present， it is believed that renal fibrosis is a common change of various kidney diseases to end-stage renal failure. The main pathological feature is the excessive deposition of extracellular matrix. The mechanism of renal fibrosis is very complicated， involving a variety of cytokines and signal pathways. Changing or delaying renal fibrosis may effectively improve the progression of chronic kidney disease. There are many studies on the relationship between lncRNA and kidney fiber. This article reviews the relationship between lncRNA-related cytokines and signaling pathways on renal fibrosis.

Key words：Long non-coding RNA（lncRNA）;Renal fibrosis;Cytokine;Signaling pathway

长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是一类无编码功能的RNA，在很多方面，lncRNA类似于编码蛋白质的 mRNA，但与 mRNA相比，lncRNA 转录数量较低，通常存在于细胞核中，种间序列保守性较差[1]。其功能主要包括转录调节其他基因的表达[2]、调节组蛋白修饰与染色体重   塑[3]、影响其他RNA生成[4]、作为竞争性内源RNA发挥作用[5]，作为小RNA前体发挥作用[6]。多年研究发现lncRNA广泛参与细胞的发育、分化、生长及凋亡等生物学过程。其异常表达或基因突变引起包括出生缺陷、肿瘤等在内的人类多种疾病，成为某些重大疾病治疗的潜在靶点。如线粒体lncRNALIPCAR可作为心脏重塑、预测未来心力衰竭预后的标志物[7]等。无论病因如何，慢性肾病进展的终末期改变是肾脏纤维化、疤痕组织形成和肾功能衰竭。肾脏纤维化包括肾小球硬化以及肾间质的纤维化，肾小球硬化主要的病变特征是肾小球毛细血管袢发生的硬化性改变;肾间质纤维化以上皮-间质转化（EMT）和过度的细胞外基质沉积为特征，其主要病理过程包括肾脏损伤所引发的组织微环境改变，肌成纤维细胞活化与增殖，大量细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）产生和沉积，肾小管萎缩和毛细血管丢失[8]。肾脏纤维化一直是肾脏疾病的研究热点，与之相关的细胞因子、信号通路是更是重点研究对象，在lncRNA領域也发现许多lncRNAs与肾脏纤维化相关，本文就近年来发现的lncRNA相关的细胞因子及信号通路与肾脏纤维化的关系及研究进展作一综述。

1 lncRNA与肾脏纤维化相关细胞因子

与肾纤维化的进展及其相关活动有关的分子主要包括AngⅡ、转化生长因子β1（TGFβ1），结缔组织生长因子（CTGF）、纤溶酶原激活物抑制剂-1 （PAI1）[9]，而目前在lncRNA研究领域，研究者们发现有些与肾脏纤维化相关的lncRNA是通过TGFβ1和CTGF发挥调控作用的。

1.1转化生长因子β1   TGF-β1是肾脏纤维化发生发展中主要的细胞因子，其诱导肾脏纤维化发生的机制主要包括直接诱导Ⅰ型胶原（COL1），纤维黏连蛋白（FN）等ECM的合成;抑制ECM的降解;对肾脏不同的固有细胞起作用，如促进系膜细胞增殖，组细胞损伤等;促进多种来源的肌纤维化母细胞转分化以介导纤维化反应。lncRNA GAS5是糖尿病肾病（DN）中的“明星分子”。Wang W等[10]研究发现，lncRNA GAS5在糖尿病肾病模型（DKD小鼠模型）小鼠和TGF-β1刺激的HK-2细胞中表达均增加，而通过敲低lncRNA GAS5的表达可使TGF-β1刺激的HK-2细胞中纤维化相关蛋白表达减少。研究显示，lncRNA GAS5可作为“海绵”吸附miR-96-5p，使其表达下调和功能失活，通过对miR-96-5p进行功能过表达/缺失分析发现，miR-96-5p可通过减少COL1、FN的表达从而减轻TGF-β1介导的肾脏纤维化，因此，lncRNA GAS5是通过竞争性结合miR-96-5p导致纤维化过程。此外，Ge X等[11]检测发现患有糖尿病肾病的2型糖尿病（T2D）患者lncRNA GAS5的表达水平较无DN的患者降低，且lncRNA GAS5表达水平与DN相关并发症的严重程度呈负相关;同时，通过体外实验发现过表达lncRNA GAS5可减轻系膜细胞（MCs）中纤维化相关蛋白的表达，通过充当miR-221海绵上调miR-221靶基因SIRT1的表达，并减弱增殖和纤维化相关蛋白的表达，而体内研究中lncRNA GAS5也可抑制了DN的发展。

Peng W等[12]发现lncRNA NONHSAG053901的表达在DN小鼠模型中显著升高。过表达lncRNA NONHSAG053901可显著促进MCs的炎症、纤维化和增殖。进一步的实验表明，lncRNA NONHSAG053901可直接与早期生长反应蛋白1（Egr -1）结合，Egr-1可促进有活性的TGF-β增多，从而促进纤维化的进程。Wang Z等[13]检测到在人肾纤维化组织和UUO模型小鼠组织中长链非编码RNA心肌梗死相关转录物（MIAT）分别上调。在体外实验中敲除MIAT可以缓解TGF-β1 刺激HK-2细胞的所引起的增殖、迁移和EMT。进一步实验证明，MIAT作为miR-145-3p的内源性“海绵”，而EIF5A2是miR-145-3p的靶点，敲低MIAT时，miR-145表达量增加而EIF5A2表达量减少。MIAT通过调控miR-145/EIF5A2轴促进细胞活力、增殖、迁移和EMT。Xue R等[14]发现lncRNA MEG3在TGF-β1刺激HK2细胞诱导的肾纤维化中表达下调，过表达的MEG3可抑制TGF-β1诱导的上皮间质转化、细胞活力和增殖。进一步实验发现，在TGF-β1诱导的肾纤维化中，DNA甲基化酶1（DNMT1）通过改变HK2中MEG3启动子的甲基化CpGs状态而调控MEG3。通过生信分析他们发现miR-185可以在TGF-β1诱导的肾纤维化中，通过调节DNMT1的表达，从而调节MEG3的表达。以此得出，miR-185/DNMT1/MEG3通路的调节作用。在TGF-β1诱导的肾纤维化中的重要作用，为临床治疗肾脏纤维化提供了新的潜在靶点。

LncRNA转移相关肺腺癌转录1（MALAT1）是目前研究较全面的lncRNA之一，K？觟lling M等[15]，Liu P等[16]，Puthanveetil P 等[17]的研究在阻塞性疾病所致纤维化的临床标本中和TGF-β1刺激HK-2细胞所诱导的体外纤维化模型中MALAT1表达量均上调。且MALAT1通过 miR-145 /粘着斑激酶（FAK）途径在TGF-β1诱导纤维化中发挥重要作用。在DN模型中MALAT1表达上调，miR-145表达下调，miR-145可同时与MALAT1和ZEB2结合，敲低MALAT1或ZEB2可抑制高糖诱导的EMT和纤维化，过表达miR-145也有相同作用。该结果为今后DN治疗提供新的潜在靶点。

1.2结缔组织生长因子   CTGF CTGF 是由TGF-β诱导产生的一种致纤维化蛋白，是TGF-β的下游产物。CTGF 的作用是调节成纤维细胞的生长以及调节细胞外基质的分泌。Chen W等[18]检测到慢性肾功能衰竭组织中lnc00667和CTGF表达上调， miR-19b-3p表达水平较低，进一步细胞实验验证了lnc00667、CTGF与miR-19b-3p存在靶向关系，且miR-19b-3p可以负调控lnc00667和CTGF的表达。在肾小管上皮细胞中沉默lncC00667后，上调miR-19b-3p表达促进增殖和迁移增加，凋亡减少，同时抑制肾纤维化和检测到EMT。总之，lnc00667的降低可通过miR-19b-3p/LINC00667/CTGF轴改善慢性肾衰中肾纤维化。

2 lncRNA与肾脏纤维化相关信号通路

2.1 Wnt/β-catenin信号通路  Wnt/β-catenin信号通路是Wnt通路的经典途径，调控多种细胞的生长和增殖。已有研究发现[19]，在肾纤维化发生发展过程中， Wnt信号通路高度激活，且对该通路特异性抑制下可对肾脏起到保护作用，使其纤维化程度降低。Zhu XJ等[20]发现在DN小鼠和高糖处理小鼠肾脏系膜细胞（MMCs）中，lncRNA Hottip和Wnt2B表达上调，而miR-455-3p表达下调。沉默lncRNA Hottip则可逆转高糖刺激MMCs所引起的细胞增殖、炎症、纤维化改变以及Wnt2B /β-catenin /周期蛋白D1通路的激活，而抑制miR-445-3p又可逆转敲低LncRNA Hottip对细胞增殖、炎症和纤维组织相关蛋白表达的影响。由此可知，lncRNA Hottip可竞争性抑制miR-455-3p的表达從而上调Wnt2B，lncRNA Hottip/miR-455-3p/Wnt2B轴在糖尿病肾病的细胞增殖、炎症和细胞外基质（ECM）积累中发挥重要作用。

2.2 TGF-β/Smad信号通路  TGF-β1在肾纤维化的发生发展中起主导作用，Smad3 是公认的致纤维化因子，它可直接结合胶原的启动子区域，参与 ECM 的生成和降解;同时 Smad3 也是调控肌纤维母细胞转分化的关键分子。 Smad2可调节Smad3的作用，在一定条件下发挥抗纤维化的保护作用。Smad4可促进Smad2/3和Smad1/5/8复合物对TGF-β的反应从而促进纤维化的进程。而Smad7是TGF-β/Smad典型信号的负反馈抑制剂[21]。

LncRNA Erbb4-IR是目前研究较全面的与TGF-β/Smad信号通路相关的lncRNA。Sun SF等[22]检测到lncRNA Erbb4-IR在db/db小鼠病程进展中呈Smad3依赖性增加。沉默Erbb4-IR可延缓T2DN的发展。lncRNA Erbb4-IR可与 miR-29b结合从而抑制其表达。在db/db小鼠中，Erbb4-IR的沉默可增加miR-29b的表达，并保护肾脏免受进行性肾损伤。另一方面，Xu BH等[23]发现Smad3的缺失使lncRNA Erbb4-IR表达减少， miR-29b表达增加，并可保护db/db小鼠的肾脏，使其免于进行性肾损伤。Feng M等[24]经过进一步试验证明在体外沉默lncRNA Erbb4-IR通过阻断TGF-β/Smad3信号通路有效减轻UUO肾纤维化。Smad7是Erbb4-IR的靶基因，过表达Erbb4-IR在很大程度上抑制了Smad7，增加了胶原蛋白的表达，而Erbb4-IR的肾内特异性沉默上调了肾脏Smad7的表达，从而在体内和体外阻断了TGF-β/ Smad3介导的肾纤维化。因此，Erbb4-IR是一种依赖Smad3的lncRNA，它通过抑制miR-29b来促进T2DN中的肾纤维化，且Erbb4-IR可通过下调Smad7介导TGF-β/Smad3介导的肾纤维化。

Wang P等[25]在TGF-β1刺激的HK2细胞和纤维化肾脏中发现了lnc-TSI。在临床实验中，lnc-TSI在肾组织中的表达量与肾纤维化指数呈负相关。而在首次活检时肾脏lnc-TSI表达较低的IgA患者在平均48個月的随访中，肾纤维化指数较其他实验者增加更明显，在重复活检时肾功能下降也更明显。lncRNA-TSI可特异性抑制TGF诱导的Smad3磷酸化和下游促纤维化基因表达，通过与Smad3的MH2结构域结合，阻断了Smad3与TGF-受体I在Smad7上的相互作用。将lncRNA-TSI注入单侧输尿管梗阻（UUO）小鼠，可抑制肾脏中Smad3的磷酸化，并减弱肾脏纤维化。这些皆表明，lnc-TSI通过负调控TGF-/Smad通路来减少肾纤维化的发生。

综上所述，lncRNA主要通过改变TGF-/Smad信号通路上Smad基因的表达而发挥作用，这为可成为治疗肾脏纤维化疾病相关的新靶点。

2.3 NRF2/HO-1信号通路  氧化应激发生时可诱导的大量细胞因子和生长因子的产生，促进ECM和EMT的形成。氧化应激导致 Nrf2 从 Keap1 解离并导致 Nrf2 易位到细胞核中，与抗氧化反应元件（antioxidant response elements，AREs）结合并导致含有编码抗氧化相关酶的基因的反式激活[26]，从而保护细胞损伤免受氧化应激。HO-1是Nrf2信号通路调控的抗氧化蛋白/酶之一，HO-1主要通过阻止游离血红素参与氧化反应和与其酶解产物CO、胆红素一起共同发挥抗氧化、抗炎、扩张血管、改善组织微循环和抑制细胞调亡等作用[27]。Xiao X等[28]发现lncRNA ENST00000453774.1在TGFβ1刺激的HK-2细胞和临床肾纤维化标本中表达均明显下调。在体内实验中过表达lncRNA ENST00000453774.1可明显减轻单侧输尿管梗阻引起的肾纤维化。在体外研究中发现，过表达lncRNA ENST00000453774.1可激活Nrf2/HO 1信号，通过激活生存期自噬促进活性氧防御，通过Nrf2 /keap1信号通路缓解ECM的产生及沉积，明显减轻肾纤维化。Feng X等[29]检测到lncRNABlnc1在DN患者血清、链脲霉素（STZ）诱导的DN模型、高糖诱导的HK2细胞中均有较高的表达。抑制Blnc1的表达可显著降低纤维化相关蛋白、炎症因子和ROS的表达水平，并可通过激活NRF2 / HO-1通路和抑制NF-κB减轻炎症和氧化应激反应，提示Blnc1可能是通过NRF2/HO-1通路和NF-κB对炎症、氧化应激及肾纤维化有一定的影响。

2.4 Notch/JAG信号通路  既往研究发现 Notch/JAG 信号通路可以通过炎症、凋亡、上皮-间充质细胞转分化等机制在急性肾衰竭、肾间质纤维化、糖尿病肾病、局灶节段硬化性肾小球肾炎等肾脏疾病中起重要作用[30-32]。有研究发现[33， 34]，UUO大鼠和TGF-β1刺激的HK-2细胞中，lncRNA  HOTAIR显著提高，miR-124显著降低，并呈现时间依赖性，同时，Notch信号通路蛋白[Jagged1（JAG1），Notch1，NICD]，α-SMA ，FN显著增加，而钙粘蛋白表达减少。体外研究中TGF-β1刺激的HK-2细胞中敲低HOTAIR，上述蛋白的表达则呈现相反趋势，然而，在敲低HOTAIR 的同时加入 miR-124抑制剂，HOTAIR敲低的作用则不在显现。综上所述，HOTAIR可以通过负调控miR-124上调Notch1，因此沉默lncRNA HOTAIR可以上调miR-124，阻断Notch1通路，从而减轻EMT和RIF，使纤维化得到改善。

2.5 Akt/mTOR信号通路  有研究发现TGF-β1可以特异性阻断 PTEN（第 10 染色体同源丢失性憐酸酶-张力蛋白基因）的翻译，激活AKT/m TOR 信号通路，继而调控细胞生长、增殖、分化、迁移、凋亡等生物学作用[35]。AKT/m TOR信号通路的活化，可诱导肾脏纤维化的发展[36]，而特异性抑制mTOR信号通路可明显抑制实验动物的肾间质纤维化进程[37]。Huang S等[38]发现在DM大鼠和高糖诱导的小鼠系膜细胞中lncRNA NEAT1显著上调，Akt/mTOR信号通路也被高度激活。下调NETA1可明显减轻糖尿病大鼠肾脏损伤，同时也可抑制系膜细胞的增殖。在高糖诱导HK-2细胞中沉默NEAT1，则 TGF-β1、FN和胶原IV的表达显著减少同时减少了Akt磷酸化和（mTOR）的表达。这些结果表明，NEAT1通过激活Akt/mTOR信号通路促进DN的增殖和纤维化。

2.6 MAPK/ERK1/2信号通路  MAPK是由生长因子受体介导的，多种外因（包括分裂素、细胞因子和生长因子）作用下，MAPK/ERK1/2 信号传导通路被磷酸化激活，在多种损伤修复过程中发挥着重要作用，磷酸化的ERK转位至细胞核内，作用于下游的分子和底物（如NF-κB，p65），引起一系列细胞内蛋白连锁反应，促进细胞生长、增殖、凋亡、分化、粘附、迁移等过程[39]。Yang YL等[40]在实验中发现lncRNA NEAT1在牛血清白蛋白（BSA）刺激的HK2细胞和STZ诱导的糖尿病小鼠中均表达上调。沉默HK2细胞中NEAT1导致α平滑肌肌动蛋白（α-SMA），波形蛋白（VIM），TGF-β1和结缔组织生长因子（CTGF）表达减少。进一步实验表明，NEAT1参与HK-2细胞纤维化和EMT的形成可能是通过正向调节ERK1/2通路实现的，提示NEAT1是DKD纤维化潜在的治疗靶点。Ge Y等[41]研究中发现高糖刺激HK-2细胞24～72 h可诱导细胞表达lncRNA NR_038323，过表达lncRNA NR_038323改善了高糖刺激HK-2细胞中纤维化相关蛋白的表达水平，而敲低lncRNA NR_038323则起到相反的作用。lncRNA NR_038323直接与miR-324-3p相互作用从而下调DUSP1，由此触发了p38MAPK和ERK1/2通路的激活，这表明过表达lncRNA NR_038323可能通过miR-324-3p/DUSP1/p38MAPK和ERK1/2轴抑制高糖诱导的肾纤维化。

2.7 C3a/p38/XBP-1s信号通路  补体活化在慢性肾脏疾病的进展中起重要作用，C3a可诱导蛋白尿肾病小管上皮向间充质转变[42]，而p38 MAPK的激活也参与TGF-β1诱导的肾纤维化过程中[43]。Han R等[44]在实验中发现发现局灶节段性肾小球硬化（FSGS）患者肾小管细胞中LOC105375913水平升高，且在小鼠體内实验中过表达LOC105375913可促进其肾脏纤维化进程。挽救实验结果表明C3a刺激小管细胞后可通过C3a/p38/XBP-1s通路诱导LOC105375913的表达升高， LOC105375913通过竞争性结合miR-27b在FSGS患者肾小管细胞中升高了锌指蛋白Snail的水平，Snail可促进肾小管细胞上皮向间充质过渡，从而诱导了肾小管间质纤维化。

2.8 Sirt1/HIF-1α信号通路  Sirt1参与了缺氧状态下细胞自吞噬、氧化应激、炎症、肾间质纤维化及衰老的过程[45]，HIF-1α是非常敏感的体内氧含量调节及感受蛋白。临床研究发现，在糖尿病肾病的早期，组织就处于缺氧状态，HIF-1α水平升高。除了缺氧状态外，应激状态、炎症状态、激素及生长因子等因素也可以在不缺氧的状态下提高HIF-1α水平，且有研究报道 Sirt1 在 HIF-1α的蛋白表达以及靶基因活化中发挥重要的作用[46]。Li A等[47]通过RNA序列分析技术，在糖尿病肾病的体内和体外模型中发现5条差异性表达的lncRNAs，其中1700020I14Rik表达下调。进一步实验显示，在高糖刺激的MCs中过表达1700020I14Rik可抑制细胞增殖和纤维化，而敲低该基因则取得相反结果。1700020I14Rik与miR-34a-5p之间可通过直接靶向联系和依赖Ago2的方式相互作用。体外模型中证实，过表达1700020I14Rik可通过负向调节miR-34a-5p激活Sirt1/HIF-1α通路从而抑制细胞增殖和纤维化改变。

近年来研究中，lncRNA中与肾脏纤维化相关的信号通路上的探索主要围绕着以上几种主要的信号通路展开，其中研究较多的是TGF-β1/Smad信号通路，而如Akt/mTOR信号通路、Notch/JAG信号通路等也是与之相关的，在其上游或者下游发挥作用。实验者运用糖尿病肾病和TGF-β1诱导的纤维化模型较多，而lncRNAs发挥作用的主要方式是作为内生性“海绵”与miRNA结合，调控下游靶基因的表达，进而对肾脏纤维化的发生发展产生影响。而通过对其的研究，为肾脏纤维化的发病机制提供了新的见解，也为我们治疗纤维化提供新的方向。

2.9其他与肾脏纤维化相关的lncRNA  除上述lncRNA，还有很多lncRNA经实验证明与肾脏纤维化相关，其中促进纤维化过程的有lncRNA-ATB[48]、lncRNA TCONS_00088786[49]、lncRNA-XIST[50]等;而具有抗纤维化的保护作用的有GAS5[51]、lncRNA TUG1[52]、lncRNAZEB1- AS1[53]、lncRNA ARAP1-AS2[54]等。这些lncRNAs相关的具体机制目前尚不清楚，这也为今后研究提供了新的方向。

3总结

近年来，不同肾脏疾病模型中对LncRNA的研究广泛，常见的几种经典lncRNA相关性研究也越来越深入，而对肾脏纤维化的机制研究一直都是科研界的热点，纤维化的机制错综复杂，目前已被广泛接受的几条信号通路的研究也仍不完全清晰。仍需不断改善实验方法，拓展科研思维，精进对lncRNA与肾脏纤维化相关领域的研究，以期从中获取治疗肾脏纤维化的关键靶点，使对慢性肾脏病的发生发展以及治疗有新的进步。

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收稿日期：2020-07-01;修回日期：2020-07-21

編辑/肖婷婷