帕洛诺司琼预防术后恶心呕吐的有效性与安全性的系统评价

王 鹏，易 红，李 雪，林 勇

(成都医学院第二附属医院/核工业四一六医院药剂科，四川 成都 610051)

术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)通常发生在全身麻醉术后24～48 h，主要表现为恶心、呕吐[1]。临床研究结果发现，吸入麻醉药和阿片类麻醉药是引起PONV的主要诱因，而青年、女性、无吸烟史以及晕动病史等均是发生PONV的高危因素。此外，由于不同人群的基因具有多态性，使得其对止吐药的敏感性和止吐药的代谢速度存在明显的差异。目前，PONV的主要治疗药物包括H1受体拮抗剂、M胆碱受体拮抗剂、多巴胺受体拮抗剂、糖皮质激素、5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂和神经激肽1受体拮抗剂等[2]。其中，5-HT3受体拮抗剂主要包括昂丹司琼、托烷司琼和帕洛诺司琼等，昂丹司琼和托烷司琼属于第1代5-HT3受体拮抗剂，帕洛诺司琼属于第2代5-HT3受体拮抗剂，均推荐用于化疗所引起的恶心呕吐的预防和治疗。原国家食品药品监督管理总局批准昂丹司琼和托烷司琼用于外科手术PONV的预防。美国食品药品监督管理局批准帕洛诺司琼用于中度和高度致吐化疗药所引起的呕吐以及预防PONV[3]。但原国家食品药品监督管理总局所批准的12个企业生产的帕洛诺司琼注射液中，适应证并无PONV的预防。本研究旨在对帕洛诺司琼预防PONV的有效性及安全性进行系统评价，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：纳入研究限定为随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)；限定语种为中文和英文。

1.1.2 研究对象：以全身麻醉状态下行择期手术的患者作为研究对象。美国麻醉医师协会分级Ⅰ—Ⅱ级；至少具有一项发生PONV的高危因素，即有PONV病史或有晕动病史、女性、非吸烟者；肝肾功能正常；排除对研究药物帕洛诺司琼、昂丹司琼等相关赋形剂过敏者；排除妊娠或即将妊娠以及哺乳期妇女；排除有帕洛诺司琼使用禁忌证者；至少近4周内未接受高致吐的放化疗；排除无法与研究者进行有效交流者；排除近期有其他司琼类药物使用史者。

1.1.3 干预措施：观察组患者给于帕洛诺司琼，按给药剂量分为观察1组(0.050 mg)、观察2组(0.075 mg)；对照组患者给于昂丹司琼8 mg(昂丹司琼对照组)或安慰剂(安慰剂对照组)。

1.1.4 结局指标：(1)24 h内PONV完全缓解率(complete response rate，CRR)，完全缓解即无任何恶心呕吐情况发生；(2)72 h内PONV CRR；(3)24 h内观察组不同剂量亚组CRR；(4)恶心程度评分；(5)不良反应。

1.1.5 排除标准：重复发表的文献；综述、个案报道及实验研究等非临床研究文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、the Cochrane Library及EMBase等英文数据库，中国期刊全文数据库、万方数据库及维普中文期刊全文数据库等中文数据库。中英文检索关键词主要有“帕洛诺司琼”“昂丹司琼”“术后”“palonosetron”“aloxi”“ondansetron”“placebo”“postoperative nausea and vomiting”“postoperative emesis”“postoperative emeses”“controlled randomized trials”和“randomized trials”。检索时间截止2020年3月。

1.3 文献筛选和资料提取

2名研究人员按照制定的检索策略，分别检索文献，并进行筛选，从纳入研究中提取数据，最后对提取的数据进行核对。提取的资料和数据包括：文献的基本信息(题目、作者、国别及出版时间)、受试者的基线数据(各组样本量、平均年龄及性别分布)、干预措施(观察组与对照组给药品种、剂量和给药方案)、研究方法学信息(随机方法等)和结局指标数据(包括术后24 h内PONV CRR、72 h内PONV CRR、24 h内观察组不同剂量亚组CRR、恶心呕吐严重程度和不良反应发生率等)。

1.4 纳入文献的偏倚风险评估

采用Cochrane协助网提供的Revman 5.3软件和系统评价手册V5.1.0对纳入的研究进行偏倚风险评估。

1.5 统计学方法

采用R语言meta包对提取的数据进行荟萃分析(Meta分析)，对纳入文献进行发表性偏倚检验(Egger检验)，连续变量用均数差(MD)表示效应量，分类变量采用相对危险度(RR)表示效应量，计算95%置信区间(95%CI)。采用χ2检验对纳入研究的文献进行异质性评价，检验水准α=0.10。对于无统计学异质性的研究(P≥0.10，I2<50%)，采用固定效应模型进行分析。如果纳入的文献具有异质性(P<0.10，I2>50%)，分析异质性的来源后，选择性地采用亚组或者随机效应模型进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果和纳入文献的基本特征

初步检索共获得文献508篇，其中英文文献237篇，中文文献271篇；阅读文题与摘要后，剔除重复文献和非临床研究文献等，剩余141篇中英文文献；仔细阅读全文，剩余文献按既定的纳入标准与排除标准以及干预措施等进行筛选后，最终纳入17篇文献[4-20]。17篇文献的研究时间分布于2008年至2019年：其中，中国、印度的研究各3篇，美国、土耳其的研究各2篇，韩国的研究有6篇，巴西的研究有1篇。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.2 纳入研究的偏倚风险评估

纳入研究的偏倚风险评估见图1。

图1 纳入研究的偏倚风险评估Fig 1 Risk assessment of bias in included literature

2.3 Meta分析结果

2.3.1 24 h内PONV CRR：(1)观察2组与昂丹司琼组对照组。6篇文献[15-20]对观察2组与昂丹司琼对照组进行了对比研究，分别对两组合并效应量，进行Meta分析。异质性检验结果显示，各研究之间存在明显的异质性(I2=74%，P<0.01)，采用随机效应模型进行分析。结果显示，两组患者24 h内PONV CRR的差异无统计学意义(RR=1.35，95%CI=0.87～2.09，P=0.180 0)，见图2。(2)观察2组与安慰剂对照组。11篇文献[4-14]对观察2组与安慰剂对照组进行了对比研究，分别合并效应量，进行Meta分析。异质性检验结果显示，各研究之间存在明显的异质性(I2=65%，P=0.001 3)。分析纳入的文献后发现，Yildirim等[9]所完成的研究以儿童作为研究对象，给药剂量为帕洛诺司琼5.0 μg/kg、帕洛诺司琼7.5 μg/kg，与其他研究的给药剂量存在差异，可能是异质性的来源。剔除该研究后，共纳入10项研究，对各研究24 h内PONV CRR进行Meta分析。结果显示，各研究之间同质性良好(I2=20.5%，P=0.254 8)，观察2组与安慰剂对照组患者24 h内PONV CRR的差异存在统计学意义(RR=1.56，95%CI=1.42～1.72，P<0.000 1)，见图3。纳入的10项研究中，有1项研究[12]仅对随机方法进行了报道，而对分配隐藏、盲法和选择性报道等方面无详细说明。故排除该研究后，对剩余研究24 h内PONV CRR进行敏感性分析。结果显示，各研究之间同质性良好(I2=0.2%，P=0.43)，观察2组与安慰剂对照组患者24 h内PONV CRR的差异存在统计学意义(RR=1.53，95%CI=1.39～1.69，P<0.000 1)，与排除上述研究前所得结论一致，见图4。(3)发表偏倚评估。以24 h内PONV CRR为指标，采用R语言meta包对纳入的10篇文献的发表性偏倚进行检验(Egger检验)，并绘制倒漏斗图，见图5。Egger检验结果显示，t=1.716 5，P=0.124 4，不存在显著性差异，说明不存在发表性偏倚。

图2 观察2组与昂丹司琼对照组患者24 h内PONV CRR相对危险度森林图Fig 2 Forest plot of relative risk of PONV CRR within 24 h in the observation group 2 and ondansetron control group

图3 观察2组与安慰剂对照组患者24 h内PONV CRR相对危险度森林图Fig 3 Forest plot of relative risk of PONV CRR within 24 h in the observation group 2 and placebo control group

图4 24 h内PONV CRR的敏感性分析Fig 4 Sensitivity analysis of PONV CRR within 24 h

图5 24 h内PONV完全缓解的倒漏斗图Fig 5 Funnel plot of PONV CRR within 24 h

2.3.2 72 h内PONV CRR：6篇文献[5-7，10-11，14]对观察2组与安慰剂对照组术后72 h内PONV CRR进行了对比研究，异质性检验结果显示，各研究之间同质性良好(I2=0.00%，P=0.89)，合并效应量进行Meta分析。结果显示，观察2组与安慰剂对照组患者72 h内PONV CRR的差异具有统计学意义(RR=1.52，95%CI=1.34～1.72，P<0.000 1)，可以认为帕洛诺司琼0.075 mg对术后72 h恶心呕吐的缓解效果优于安慰剂，见图6。

2.3.3 24 h内观察组不同剂量亚组CRR：3篇文献[6-7，11]中设置了两种帕洛诺司琼给药剂量，分别为0.05 mg(观察1组)和0.075 mg(观察2组)，并报告了术后24 h内PONV CRR。异质性检验结果显示，各研究之间同质性良好(I2=0.00%，P=0.57)，合并效应量进行Meta分析。结果显示，观察2组患者24 h内PONV CRR明显优于观察1组，差异具有统计学意义(RR=0.85，95%CI=0.72～0.99，P=0.043 2)，见图7。

图6 72 h内PONV CRR相对危险度森林图Fig 6 Forest plot of relative risk of PONV CRR within 72 h

图7 观察组内不同亚组患者24 h内PONV CRR相对危险度森林图Fig 7 Forest plot of relative risk of PONV CRR in different dose subgroups of the observation group within 24 h

2.3.4 恶心呕吐严重程度：6篇文献[5-7，10，12-13]报告了术后恶心呕吐严重程度，研究中采用Osoba恶心呕吐量表，从食欲、睡眠、体力活动、社交活动和享受生活等方面进行了评估，分别从平均得分、各时间段严重程度的分布等多个角度进行了报道。但由于各研究的角度不同，未能合并效应量进行Meta分析。上述6项研究结果均显示，观察2组与安慰剂组患者恶心呕吐严重程度的差异存在统计学意义。

2.3.5 不良反应：(1)观察组与昂丹司琼对照组。4篇文献[16-19]报告了不良反应发生情况，主要包括头痛、头晕和困倦等，且两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义。(2)观察组与安慰剂对照组。8篇文献[4，6-10，12，14]报告了不良反应发生情况，主要的不良反应为头痛、头晕、困倦、便秘以及心电图QTc间期延长，均未见严重不良事件发生。结果显示，各研究之间同质性良好(I2=0.00%，P=0.48)，两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(RR=1.18，95%CI=0.92～1.52，P=0.192 4)，见图8。

图8 不良反应发生率相对危险度森林图Fig 8 Forest plot of relative risk of incidence of adverse drug reactions

3 讨论

PONV是全身麻醉术后最常见的一种副反应，发生率约为30%，而具有高危因素的人群PONV发病率甚至高达70%[21]。发生PONV，会增加非预期的住院、延长住院时间以及增加住院费用等，更重要的是会降低患者满意度[22]。预防性使用止吐药的主要目的包括阻断术后呕吐发生、消除或减轻恶心以及最大程度减少PONV的补救治疗。部分5-HT3受体拮抗剂能有效地预防或治疗PONV，并且具有良好的安全性。原国家食品药品监督管理总局所批准的帕洛诺司琼的适应证为用于中度和高度致吐化疗药所引起的呕吐，暂未批准帕洛诺司琼用于PONV的预防。本研究中纳入了3篇中国文献，6篇韩国文献，亚裔人群样本量约占纳入样本量的52.94%，对于帕洛诺司琼用于亚洲人群预防PONV的有效性及安全性具有一定的参考意义。

本次Meta分析所纳入的研究中，以昂丹司琼或安慰剂作为对照组，而观察组则采用不同剂量的帕洛诺司琼作为干预措施。帕洛诺司琼与昂丹司琼的对照分析结果显示，各研究之间存在明显异质性，随机效应模型分析结果显示，两者对PONV的预防无显著性差异。

而在与安慰剂的对照研究中，一项关于儿童的研究由于给药剂量的差异导致纳入的11项研究具有异质性，排除该研究后，其余研究之间同质性良好，观察组患者术后24 h内PONV CRR优于安慰剂对照组。进行敏感性分析，排除一项低质量研究后，所纳入研究之间同质性依然良好，且两组患者术后24 h内PONV CRR的差异具有统计学意义，与排除前所得结论一致，说明Meta分析结果较为稳健可信。发表偏倚检验结果显示，不存在发表性偏倚。

将PONV的观察时间延长至手术结束后72 h，观察组患者的PONV CRR依然优于安慰剂对照组，差异具有统计学意义。说明术后72 h内，帕洛诺司琼在降低PONV发生率方面依然具有较为明显的作用。

部分文献设置了帕洛诺司琼0.05 mg组与0.075 mg组两个亚组，分别对两个不同剂量亚组PONV CRR进行比较，发现24 h内，帕洛诺司琼0.075 mg组患者的PONV CRR明显高于0.05 mg组，差异具有统计学意义。

所纳入文献报道帕洛诺司琼的主要不良反应为头痛、头晕、困倦、便秘以及心电图QTc间期延长等，对于可能发展为心脏传导间期延长的低钾血症、低镁血症和服用利尿剂而导致电解质紊乱的患者，先天性QT综合征、服用抗心律失常药或其他药物导致QT间期延长的患者，应当谨慎使用该药，确无其他选择时，应当密切监测心电图。对不良反应发生率进行分析，发现帕洛诺司琼与昂丹司琼、安慰剂并无显著性差异。有文献报道，5-HT3受体拮抗剂在治疗化疗所引起的呕吐时，不良反应发生率高于其他药物[23]，与本研究结果存在一定的差异。受限于样本量，对于帕洛诺司琼的安全性仍需要大样本量的RCT研究进行验证。

本研究可能存在的局限性：(1)纳入的研究多为小样本研究；(2)多数研究对随机方法、分配隐藏及盲法实施等作了描述，但是否选择性报道等方面无法核实，可能存在异质性。

综上所述，帕洛诺司琼术后24 h内PONV CRR与昂丹司琼相似，但显著优于安慰剂，且安全性与安慰剂相当。帕洛诺司琼0.075 mg术后24 h内PONV CRR优于帕洛诺司琼0.05 mg。鉴于样本量有限，该结果仍需更大样本的高质量RCT研究进一步证实。