北京大学基础医学院张宏权教授团队发现抑制Hippo信号通路的新机制

2019年12月10日，北京大学基础医学院的张宏权教授团队在CellReports上在线发表题为“Kindlin-2 inhibits Hippo signaling pathway via promoting degradation of MOB1”的研究论文，该研究发现整合素相互作用蛋白Kindlin-2能够通过促进MOB1的降解抑制Hippo信号通路，进而延缓肾纤维化的疾病进程。

Hippo信号通路的核心分子组成包括MST1/2、Salvador、LATS1/2、MOB1A/B以及YAP或TAZ。YAP作为转录共激活因子能否入核或入核的量决定了其与转录因子TEAD1-4结合并调控靶基因(如CyR61、CTGF)的转录效率。对于YAP入核后的下游信号已有大量研究报道，但是对YAP入核前如何受各种信号通路的调控，尤其是对Hippo信号通路的上游核心激酶LATS1的调控知之甚少。张宏权教授团队的研究发现了整合素相互作用蛋白Kindlin-2调控LATS1的激酶活性。该团队长期从事跨膜受体整合素信号及其相互作用蛋白的研究，前期的研究结果发现Kindlin-2与Wnt、TGF-β及EGFR等信号通路中的关键分子存在相互作用，进而在癌症、发育及纤维化的发生、发展中起到重要作用。Kindlin-2与Hippo信号通路的组成分子MOB1存在蛋白质之间的相互作用，并且抑制Hippo信号通路核心激酶LATS1的激活，促进Hippo信号通路的效应分子YAP的细胞核定位，进而促进YAP下游靶基因CyR61和CTGF的转录。研究组还发现Kindlin-2在肾小管上皮细胞中能够显著下调MOB1蛋白的表达量，并揭示Kindlin-2对MOB1蛋白降解的机制是通过与MOB1及其E3泛素连接酶praja2形成三分子复合物实现的。

Wnt、TGF-β和Hippo信号通路及Kindlin-2表达水平的改变共同参与肾纤维化这个复杂的、不可逆的病理过程。张宏权教授团队的研究发现，在小鼠体内敲低Kindlin-2基因的表达可以有效激活Hippo信号通路，明显降低肾纤维化标记物α-SMA和Fibronectin的蛋白表达，从而延缓肾纤维化的疾病进程。这些证据提示Kindlin-2可以作为肾纤维化治疗的靶点，为此，研究组使用特异性靶向Kindlin-2的长效siRNA对UUO野生型C57小鼠进行治疗实验，实验结果表明特异性敲低Kindlin-2能够有效缓解UUO诱导的肾纤维化，有一定的治疗意义。

张宏权教授团队的研究在临床肾纤维化患者的组织中进一步证实了Kindlin-2与MOB1蛋白水平及与磷酸化YAP的负向相关关系，该研究揭示了Kindlin-2抑制Hippo信号通路的新分子机制，并为临床肾纤维化的演进机制与临床治疗开辟了新的思路。