胰岛素样生长因子1受体在鼻咽癌中的研究进展

汤燕琴，张志远

(南昌大学第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科，南昌 330006)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是一种在全球多地区高发的头颈部肿瘤[1]。最新流行病学资料[2]显示：2013年中国NPC新发病例占当年所有肿瘤新发病例的1.1%，死亡病例约占当年所有肿瘤相关死亡病例的1.0%，且华南地区多发。另据报道[3]，NPC的发生与多种因素有关，包括接触化学致癌物、潜伏的Epstein-Barr(EB)病毒感染、遗传易感性和表观遗传变异等。NPC临床表现包括耳鸣，涕中带血，听力下降和颅神经压迫症状，且大多数NPC患者症状不典型，不易被早期诊断，故大多数患者在确诊时已具有区域性淋巴结转移[4]。尽管近年来诊断方法、放射治疗技术和化疗方案的发展使部分晚期NPC患者的生存率提高[5]，但是仍然有大约30%～40%的患者死于局部复发和转移[6]，晚期NPC患者的5年生存率仅为19.8%[7]。因此，研究NPC发生发展的分子机制并识别其特定的分子靶点有助于研发靶向NPC的新的有效治疗方法，为提高患者的生存率提供可能。

有学者[8-9]发现胰岛素样生长因子1受体(Insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R)信号通路在肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡过程中起重要作用。有研究[10]发现靶向IGF-1R能够抑制肾癌细胞的增殖和转移。值得注意的是，IGF-1R在NPC患者肿瘤组织中呈高表达，尤其是在有颈部淋巴结转移、局部复发、病理分化程度低的患者，提示IGF-1R与NPC密切相关[11]。本文就近年IGF-1R在NPC中的研究进展进行综述，旨在为临床治疗提供参考。

1 IGF-1R的结构与生理功能

IGF-1R的基因定位于染色体15q25-26，属于受体型酪氨酸激酶(RTKs)。从结构上看，IGF-1R由两个亚基组成：α亚基和β亚基；细胞外的α亚基(130 kDa)通过二硫键结合IGF-1R配体(IGF-1、IGF-2)导致磷酸化；而细胞内的β亚基(97 kDa)通过自身酪氨酸残基的磷酸化传递下游信号[12]。即胰岛素、IGF-1或IGF-2这些配体与IGF-1R结合，导致IGF-1R发生磷酸化，随后胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrates-1，IRS-1)出现磷酸化[13]。IRS磷酸化后激活两条主要的信号通路：磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/Akt信号通路和RAS/RAF/MEK/ERK信号通路[14]，调节细胞周期的进程和细胞凋亡。故近年来IGF-1R及其下游的PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/MEK/ERK信号通路被认为是肿瘤治疗的理想靶点[15-16]。

2 IGF-1R与NPC的关系

2.1 IGF-1R在NPC中的表达及其预测作用

景志亮等[17]对30例NPC和25例鼻咽黏膜(伴慢性炎症)组织中的IGF-1R表达进行研究，发现其阳性表达率分别为93.3%和36%，存在明显的统计学差异，提示鼻咽癌中IGF-1R蛋白过表达参与调控细胞增殖。孟晓萍等[18-19]研究表皮生长因子受体(EGFR)和IGF-1R在人NPC组织中的表达及临床意义，结果显示有淋巴结转移、远处转移和复发、5年生存率低的患者其EGFR和IGF-1R蛋白的表达更高。这些研究提示IGF-1R的表达与NPC的临床恶性生物学行为相关，其高表达预示TNM分期更晚，更易出现淋巴结转移、远处转移，容易复发，病理分级更差，5年生存率更低，表明IGF-1R可能是判断NPC患者预后的一个指标[20]。

2.2 IGF-1R与NPC耐药的关系

ZUO等[21]研究NPC耐西妥昔单抗的机制时，发现与鼻咽癌细胞系5-8F细胞相比,5-8F/Erbitux细胞(耐西妥昔单抗细胞)中IGF-1R及磷酸化IGF-1R(p-IGF-1R)蛋白的表达水平均显著升高。赵明等[22]研究发现酪氨酸激酶抑制剂OSI-906通过抑制IGF-1R信号通路增强NPC细胞放疗敏感性。陆秋平等[23]认为联用盘状结构域受体(DDR1)抑制剂与IGF-1R抑制剂能更有效地抑制NPC细胞增殖，其原因可能是单独使用DDR1抑制剂会升高IGF-1R磷酸化水平，导致肿瘤细胞耐药。这些研究表明IGF-1R的异常表达与NPC细胞的耐药相关。

2.3 IGF-1R与EB病毒致NPC发生的关系

潜伏膜蛋白1(LMP1)被认为是EB病毒(EBV)的主要癌蛋白，其在多种癌症包括NPC的早期病变中持续表达，并在50%～80%的晚期肿瘤中可持续检测到。KATHRYN等[24]研究发现在NPC中LMP1激活IGF-1R，而且特异性靶向IGF-1R能选择性抑制LMP1表达阳性的细胞，提示靶向IGF-1R的治疗可能会特异性损害EBV感染的细胞生长。

2.4 双重靶向EGFR和IGF-1R在NPC中的应用

YUAN等[25]与ZHOU等[26]分别通过体外细胞实验和体内裸鼠实验研究显示双重沉默IGF-1R与EGFR比单一沉默IGF-1R的抗NPC作用更强。有研究[27]发现IGF-1R基因沉默可导致人乳腺癌细胞EGFR的高磷酸化，而且EGF和IGF-1配体即使在两种受体没有物理连接的情况下，也能同时激活EGFR和IGF-1R，提示癌症治疗中两个关键靶标之间存在串扰作用，能够改变IGF-1R蛋白的稳定性。

3 靶向IGF-1R在NPC治疗中的应用

多种肿瘤细胞中证实，IGF-1R抑制剂、特异性干扰IGF-1R的RNA、抗IGF-1R抗体作用于癌细胞后均可下调IGF-1R信号通路表达，抑制肿瘤细胞的增殖，促进其凋亡，增强放化疗的疗效等。

3.1 IGF-1R抑制剂在NPC治疗中的应用

IGF-1R抑制剂是与其相对应的IGF-1R结合，抑制IGF-1R介导的信号通路，从而发挥抗肿瘤的作用。目前应用于NPC研究的IGF-1R抑制剂有林西替尼、OSI-906、AG1024、苦鬼臼素(PPP)、姜黄素等。

林西替尼是一种口服小分子抑制剂，是IGF-1R的酪氨酸激酶抑制剂。WANG等[28]发现林西替尼能抑制两种鼻咽癌细胞系CNE-2和SUN-1细胞的增殖，增强其放疗敏感性，促进其DNA损伤、G2/期M细胞周期延迟和凋亡。OSI-906同样是一种口服的小分子IGF-1R酪氨酸激酶抑制剂[29]。ZHAD等[30]将OSI-906作用于NPC细胞SUNE-1，结果发现：OSI-906可以抑制IGF-1R/AKT信号通路激活，明显抑制SUNE-1细胞增殖，明显增加SUNE-1细胞G2/M期比例,提高SUNE-1细胞的放射敏感性,提示OSI-906通过抑制IGF-1R信号通路增加NPC细胞放疗的敏感性。AG1024也属于IGF-1R酪氨酸激酶抑制剂。伍方财等[31]研究发现AG1024对NPC移植瘤起到放疗增敏的作用。这些体外和体内的研究表明IGF-1R抑制剂能增强NPC对放疗的敏感性并抑制NPC发展。

PPP是一种选择性IGF-1R抑制剂，对多种肿瘤具有良好的抗肿瘤作用[32]。YIN等[33]发现PPP剂量依赖性地降低了IGF诱导的磷酸化和IGF-1R活性，不仅在体外能抑制NPC细胞增殖，而且腹腔注射PPP对裸鼠移植瘤的生长有明显的抑制作用。

姜黄素是从中药姜黄中提取的主要生物活性成分之一[34]。LI等[15]研究证明姜黄素通过抑制IGF-1R及其下游PI3K/Akt/GSK-3β信号通路导致CNE2细胞发生G0/G1期阻滞和凋亡。

3.2 抗IGF-1R抗体在NPC治疗中的应用

抗IGF-1R单克隆抗体封闭IGF-1R,使其不能与相应配体结合，从而抑制肿瘤细胞增殖、浸润及转移，达到治疗NPC的目的。例如，R1507是人IGF-1R单克隆抗体，能与IGF-1R特异性结合，抑制IGF-1或IGF-2介导的非锚定性恶性细胞生长。MAHADEVAN等[35]的一项针对晚期癌症患者的开放的、多中心的临床1b期研究结果显示：R1507联合其他肿瘤治疗方案用于治疗包括NPC等的晚期实体肿瘤具有良好的安全性和耐受性。

3.3 RNA干扰在NPC治疗中的应用

特异性设计的小干扰RNA(siRNA)能与靶基因的mRNA结合，导致目标mRNA降解，使得靶标基因被沉默[36]。刘国磊等[37]研究发现siRNA同时干扰沉默IGF-1R和EGFR可以引起CNE2的细胞周期蛋白cdk4/6,cyclin D1和c-myc表达降低,阻滞细胞周期,促进细胞凋亡，增强其放疗敏感性。

3.4 微小RNA(miRNA)在NPC治疗中的应用

miRNA通过转录后水平调控许多重要癌基因或抑癌基因的表达，从而调控肿瘤的恶性生物学表型[38]。SUN等[39]发现miR-100通过靶向IGF-1R能抑制NPC细胞C666-1和SUNE-1的迁移和侵袭。ZHAO等[40]发现miR-Let-7g-5p通过靶向IGF-1R抑制NPC细胞SUNE-1的侵袭及迁移。

4 结语

NPC是一种威胁生命的疾病，由于转移率及局部复发率仍较高，它的治疗仍是业内的一个重要关注点。深入了解NPC的发病机制有助于制定新的有效的治疗方案。研究发现IGF-1R的表达与NPC患者的预后相关，提示IGF-1R可能是NPC的一个预后标志，可用于判断NPC患者的治疗效果。目前有许多研究发现IGF-1R抑制剂对NPC细胞及NPC移植瘤有促凋亡、抑制增殖、增强放疗敏感性等作用，提示靶向IGF-1R的药物也许可以应用于临床治疗IGF-1R表达阳性的NPC患者。与此同时，靶向IGF-1R的药物也可以应用于临床治疗LMP表达阳性的NPC患者，阻断正常鼻咽粘膜感染EB病毒后发展为NPC的进程。但是，从目前的研究结果来看，NPC治疗时应同时考虑到IGF-1R与其他受体(如EGFR)的串扰作用，因单独使用靶向IGF-1R的药物很容易产生耐药。此外，目前还存在其他很多问题，如IGF-1R对肿瘤细胞的具体影响及影响机制，靶向IGF-1R药物的适用剂量、安全性、不良反应、耐药性与其他药物联用的影响等，要解决这些问题还需要大量的分子研究、动物实验及临床实验。通过揭秘这些问题可望对NPC患者的预后评价及治疗方案提供一定的帮助。