肾移植术后人细小病毒B19感染的诊治体会

常万兴 赵亚昆 王海平 仇宇 祝清国

人细小病毒 B19(human parvovirus B19，HPV-B19)感染是肾移植术后常见的病毒感染。HPV-B19感染为自限性疾病，临床表现不典型。在免疫抑制状态的机体中，主要表现为以不明原因贫血为特点的单纯红细胞再生障碍性贫血(pure red cell aplasia，PRCA)。贫血是移植术后常见的症状，长期贫血是影响移植术后移植肾的功能、移植肾存活率以及心血管并发症的重要因素[1]。本文报道我院收治的3例肾移植术后不明原因贫血病人的诊治经过。

临床资料

病例1，男，47岁，55 kg。2016年5月因慢性肾衰竭，尿毒症期行同种异体肾移植手术。术前巨细胞病毒(CMV)抗体IgG(-)、IgM(-)，CMV DNA无复制，血清肌酐(SCr)661 μmol/L。术后第5天出现急性排斥反应，甲基强的松龙1500 mg冲击治疗后移植肾功能逐渐恢复。2016年6月出院，SCr191 μmol/L，血红蛋白95 g/L，免疫抑制剂方案为他克莫司8 mg/d、吗替麦考酚酯1.5 g /d、醋酸泼尼松龙20 mg/d。2016年7月因乏力、心悸1周入院，入院时SCr166 μmol/L，血红蛋白53g/L，WBC1.9×109/L，肝功能正常。体格检查：贫血外观，移植肾无压痛。初步诊断为肾功能不全、贫血。入院后给予连续输注红细胞4 U，吗替麦考酚酯剂量调整为1 g/d。7天后复查SCr119 μmol/L，血红蛋白109 g/L，WBC5.1×109/L。2016年8月病人再次因贫血入院，血红蛋白69 g/L，SCr 134 μmol/L。行骨髓穿刺涂片，见红骨髓增生活跃，以原始红细胞为主，可见较明显巨幼样变，骨髓细胞学检查(-)，诊断为PRCA。入院后连续输注红细胞2 U，调整免疫抑制剂为他克莫司7 mg/d、吗替麦考酚酯500 mg/d、醋酸泼尼松龙剂量15 mg/d，他克莫司浓度维持于7.7～9.0 ng/mL。2017年2月病人因“面色苍白1周”再次入院，SCr127 μmol/L，血红蛋白77 g/L，CMV抗体IgG(+)，IgM(+/-)，HPV-B19DNA 2.331×107copies/ml(参考值范围：<250copies/ml)；骨髓穿刺涂片：三系增生活跃伴红系比例增高，网织红细胞比例降低，绝对值减少，余试验均为阴性，符合单纯红细胞再生障碍性贫血。考虑HPV-B19感染所致PRCA。给予输注红细胞，调整免疫抑制剂使用方案，环孢素200 mg/d、吗替麦考酚酯500 mg/d、泼尼松10 mg/d。同时应用丙种球蛋白25 g/d，共使用5天，合计使用剂量125 g。病人症状缓解，血常规检查逐渐恢复。2周后复查，血红蛋白108 g/L，HPV-B19 DNA(-)，CMV抗体IgG(+)、IgM(+)。

病例2，男，32岁，69 kg。2018年2月因慢性肾衰竭行同种异体肾移植手术，术后免疫抑制剂维持方案为他克莫司5 mg/d、吗替麦考酚酯1 g/d、醋酸泼尼松龙10 mg/d。移植肾功能维持良好。2018年5月因间断乏力、贫血2个月入院。入院体温37.1℃，贫血面容，心肺听诊无异常，浅表淋巴结未触及。血红蛋白43 g/L,WBC4.2×109/L，RBC1.87×1012/L，SCr202 μmol/L，余未见异常。进一步检查：CMV抗体IgG(-)，IgM(+)，HPV-B19DNA(+)。骨髓穿刺涂片：红细胞增生减少，余试验均为阴性。考虑为HPV-B19感染所致PRCA。给予连续输注红细胞，乏力症状有所缓解。调整免疫抑制剂方案为环孢素200 mg/d，吗替麦考酚酯1 g/d，醋酸泼尼松龙10 mg/d。同时给予丙种球蛋白40 g/d冲击治疗，2天后改为28 g/d静脉滴注。2018年6月复查血红蛋白112 g/L，RBC5.51×1012/L，HPV-B19DNA(-)，环孢素A血药浓度146 ng/mg，病人好转出院。

病例3，女，49岁，55 kg。2018年8月因慢性肾衰竭，尿毒症期行同种异体肾移植手术，移植肾功能恢复顺利，接受他克莫司+吗替麦考酚酯+醋酸泼尼松龙的三联免疫抑制方案。2018年12月因乏力、尿量减少入院。入院体格检查：中度贫血面容，浅表淋巴结未触及，肝脾未触及肿大，移植肾无肿大，无触痛。血红蛋白57 g/L，WBC5.1×109/L，SCr181 μmol/L，他克莫司血药浓度7.2 ng/ml，血、尿液细菌培养阴性，CMV抗体IgG(+)、IgM(+)，HPV-B19DNA(+)。考虑HPV-B19感染所致PRCA，给予输注红细胞治疗，未调整免疫抑制剂使用剂量，1天后复查血红蛋白59 g/L。给予丙种球蛋白20 g/d连续静注。5天后复查血红蛋白79g/L，白细胞6.5×109/L，未继续输注红细胞。12天后复查血红蛋白105 g/L,HPV-B19DNA(-)，尿量逐渐恢复正常，出院。2019年2月病人贫血复发，血红蛋白70 g/L。HPV-B19DNA(+)。考虑为HPV-B19感染复发导致贫血。给与调整免疫抑制剂为环孢素+吗替麦考酚酯+醋酸泼尼松龙，并应用IVIG治疗(总剂量140 g)。2周后复查血红蛋白115 g/L。

治疗结果：3例病人经调整免疫抑制剂和/或IVIG治疗后，贫血均得到有效纠正。1例病人贫血复发，经调整免疫抑制剂并再次IVIG治疗后，贫血得到纠正。随访至今，平均随访24～36个月，病人一般状况良好，移植肾功能保持正常，未见贫血复发。

讨 论

HPV-B19是一种无包膜结构的单链DNA病毒，是肾移植术后感染的病毒之一，传播途径包括呼吸道传播、接触传播、血液传播和垂直传播，以呼吸道传播为主。HPV-B19具有嗜红细胞的特性，表现为对祖红细胞系的破坏以及骨髓红细胞系的抑制，最终导致PRCA，即以骨髓红系造血障碍为特征性表现的贫血[2]。移植术后病人感染主要表现为网织红细胞比例和绝对值的下降，实验室检查表现大多为血红蛋白低于50 g/L，但需要与其他原因引起的PRCA鉴别，如胸腺瘤相关、骨髓异常综合征、系统性红斑狼疮等。移植术后的PRCA主要与病毒的感染或激活有关，免疫因素也参与其中。

HPV-B19的诊断可通过血清学检测和核酸检测。B19抗体检测是B19感染的主要诊断方法，通常在感染的第2周可检测到特异性IgM抗体，感染后2～3周可检测到特异性IgG抗体，在体内维持数周甚至数月[3]。移植病人因无法实现正常体液免疫，可能导致假阴性结果，通常直接检测病毒DNA更有价值。DNA病毒研究应该作为筛选过程中的一部分，因为它们往往比血清学具有更高的敏感性[4]。

HPV-B19感染为自限性疾病，大多数病人无需治疗。对于移植术后B19感染导致PRCA的病人，多以IVIG治疗和调整免疫抑制剂为主，其他治疗包括病因治疗、支持治疗和抗病毒治疗等。HPV-B19的一线治疗方法是被动免疫，通过提供外源性抗体达到治疗的作用，首选IVIG。健康人血来源的免疫球蛋白含有丰富的病毒抗体，IVIG能够通过封闭单核-巨噬细胞Fc受体、封闭抑制性T淋巴细胞、中和病毒和免疫调节来控制病毒复制，改善贫血[5]。针对不同群体的HPV-B19感染的治疗剂量目前尚无指南，根据回顾性病例分析和经验[6]，平均治疗剂量为(2.3±1.3)g/kg，平均疗程为(4.9±3.3)d，其中以每天 400 mg/kg连用 5～10天为多，具体时间根据病人的贫血程度和临床表现进行调整。本文病人在进行IVIG治疗过程中，剂量分别为每天363 mg/kg、454mg/kg、579 mg/kg，治疗时间为1～2周，贫血症状缓解，血红蛋白水平上升。由此可见，IVIG在肾移植术后HPV-B19感染的抗病毒治疗中的效果值得肯定。在复发病例中，再次使用同等剂量的免疫球蛋白同样可以起到治疗的作用。但应避免大剂量的IVIG以防引起不可逆的肾功能损害[7]。

HPV-B19感染表现与免疫有关，细胞免疫对HPV-B19的清除至关重要[8]，尽早减轻免疫抑制强度可促进自身抗体的产生。在一般的移植状态下，经典的免疫抑制三联方案(钙调磷酸酶抑制剂+霉酚酸类+激素)是肾移植术后减少肾损伤的基础[9]，在监测移植器官功能的基础上合理调整抗排斥药是治疗的核心。减少吗替麦考酚酯剂量可强化自身体液免疫，有助于机体自身清除病毒和免疫重建。需谨慎停用免疫抑制剂，防止发生免疫排斥。本研究中两例病人，多次调整吗替麦考酚酯剂量，在治疗初期PRCA有缓解趋势。除此之外，转换免疫抑制剂也是治疗策略之一。将他克莫司更变为环孢素，可降低免疫抑制强度，有助于机体免疫重建，清除HPV-B19，在既往的临床观察中已经得到了证实[10]。值得一提的是，HPV-B19感染的治疗应以改善贫血、稳定血红蛋白水平为目标，并非期待HPV-B19 DNA完全转阴。

目前尚无合适的抗病毒治疗方案。近年来，这一领域的研究取得了一些成果。除免疫球蛋白，一些化合物如羟基脲已经被证实对HPV-B19具有抑制活性。在未来的研究和实验中，这些药物可能成为抗病毒治疗的新选择[11]。

IVIG治疗HPV-B19感染所致的PRCA大多数预后良好，但有复发的可能，复发率可达30%[12]。对于反复贫血者应定期监测移植肾功能和HPV-B19DNA滴度，以减少慢性贫血对移植物功能的损害。移植病人因体内抗体产生不足，常有较长的传染期，做好治疗期间的隔离和护理对避免感染和交叉感染至关重要。

HPV-B19感染是移植术后贫血的主要原因之一。移植病人出现贫血，在排除其他可能导致贫血的原因后，应首先考虑HPV-B19感染所致PRCA的可能。结合病毒学检查和骨髓象检查可明确诊断。治疗以对症治疗为基础，IVIG治疗为主，对移植肾功能影响较小。复发者应用同等强度治疗依然有效。难以纠正的PRCA，可考虑停用霉酚酸类或调整钙调磷酸酶抑制剂，降低免疫抑制强度，对病毒清除有意义。