肝硬化食管静脉曲张的无创诊断

周胜云， 段志辉

邢台市人民医院 内镜中心， 河北 邢台 054000

食管静脉曲张破裂出血(esophageal varices bleeding,EVB)是肝硬化门静脉高压患者最致命的并发症之一。虽然近些年止血技术大有进步，但EVB的6周病死率仍然高达16%～26%[1-2]。因此，对肝硬化食管静脉曲张(esophageal varices, EV)进行早期筛查从而进行危险分层显得至关重要。2015年Baveno Ⅵ共识[3]建议一旦确诊肝硬化就应开始胃镜筛查。但是肝硬化有代偿与失代偿期，而只有30%～40%代偿期患者出现EV，意味着超过50%的代偿期患者进行了不必要的内镜筛查，极大地增加了医疗和经济负担[4]。近些年随着肝硬化无创诊断的发展，越来越多的代偿期肝硬化被确诊，而只有出现显著门静脉高压(clinically significant portal hypertension,CSPH)时才出现EV。目前诊断CSPH的金标准是肝静脉压力梯度(hepatic vein pressuse gradiont,HVPG)[3]。由于HVPG及内镜均为有创检测，且费用昂贵，患者会有不适感，因此无创预测EV的诊断方法成为研究热点[3,5]，比如肝硬度(liver stiffness measurement,LSM)、血小板计数/脾长径(platelet count/spleen diameter ratio,PSR)等可以帮助识别EV[6]。本综述将概括肝硬化门静脉高压EV的无创诊断新进展。

1 血清学检查

可以无创预测肝硬化合并EV的血清学标志物不断涌现。常见的有PLT[7-9]、血清白蛋白浓度、ALT[10]、血清学联合超声指标PSR[8]、Child评分[9]、FIB-4、APRI[11]、ALBI[12]、AAR、S指数[13]、Forn’s index、Lok指数、Fibro-index[14]和脾脏硬度测量(spleen stiffness measurement， SSM)[15]等。由于单个血清学指标对EV的诊断效能较低，因此大部分研究是基于多个血清学指标，或者血清学联合超声或其他指标。Giannini等[8]研究发现，PSR是可以预测EV的独立危险因素，当PSR的临界值为909时，PSR诊断EV的阴性预测值(NPV)为100%。该团队进一步进行了成本效果分析，发现PSR比胃镜在诊断EV方面更经济、有效。而近期一篇纳入21项研究包含2471例患者的Meta分析[15]显示，PSR诊断EV的总体受试者工作特征曲线下面积(AUC)为0.85(95%CI： 0.78～0.92)，高于其他无创方法(LSM、SSM、APRI、PLT、AAR、Fibro-test、Lok指数)，其中LSM、SSM、APRI、PLT诊断EV的总体AUC分别为0.78、0.66、0.77、0.76，而AST/ALT、Fibro-test、Lok等其他评分的敏感度和特异度均较低。此Meta分析显示，PSR作为无创诊断EV最佳的方法,可避免39%～70%不必要的内镜筛查[15]。但是对于脾切除或者使用抗PLT药物的肝硬化患者，PSR的应用受限，而且PSR主要应用于代偿期肝硬化人群，对于失代偿期人群需进一步研究。2018年，来自中国台湾省的一项研究[12]显示，基于ALBI结合PLT对高风险静脉曲张(high-risk varices，HRV)的敏感度分别为96%(训练队列)、96.8%(验证队列)，NPV分别为97.1%(训练队列)、98.1%(验证队列)，可以安全避免内镜筛查，但是该研究的不足之处在于并非所有患者都进行了内镜(金标准)检查，而且内镜检查的指征不是根据指南，而是取决于主管医师的判断，此外，患者没有进行瞬时弹性成像(transient elastography，TE)检测，无法与Baveno Ⅵ标准对比。综上，血清学标志物具有简单、经济、可重复等优点，但是容易受到患者全身及肝脏炎症情况、药物、肿瘤、病因和疾病程度的影响，单一血清学指标诊断效能较联合超声或者其他指标偏低，因此，简单易获取的血清学指标联合其他指标构建的无创模型有待进一步研究，同时需要关注不同医院之间血清学指标的正常值参考范围是否一致。

2 超声

腹部多普勒超声常用于观察肝硬化伴随的形态学异常，比如肝脏欠光滑、边缘波浪形改变等。而在预测肝硬化合并EV方面，主要的超声指标有：腹水、脾大[7-8]、脐静脉再通、门静脉血流逆转[16]、基于脾长径的联合指标肝硬度×脾脏直径/血小板评分(LSPS)[17]、脾肾分流、小网膜囊厚度[18]、胆囊壁增厚(GBWT)[19-20]等。Thomopoulos等[7]分析了17个与肝硬化EV相关的因素后发现，腹水和脾大是重度EV的独立预测因素，而Giannini等[8]发现只有PSR是EV的独立预测因素，并在后续的研究中[15]验证了PSR对EV的诊断效能较高。Berzigotti等[17]研究发现，单独使用脾长径预测EV的AUC为0.785，LSPS的AUC为0.882，基于脾长径的静脉曲张风险评分的AUC为0.909，但是该研究由于EV的比例相对较低，因此可能存在选择偏倚。de Alcantara等[18]研究发现，脾肾分流的存在和小网膜增厚均为EV的预测指标，但是该研究是针对青少年的小样本研究，且该指标不易测量，容易出现异质性，因此这两个指标在成人EV中的预测价值需进一步研究。近年来，Tsaknakis等[19]团队证实，胆囊壁厚度可以预测EV，但是敏感度较低，结合PLT的联合指标诊断EV的AUC为0.864。该研究团队在随后的研究[20]中应用“LSM<9 kPa，GBWT<4 mm”模型，可以安全避免18%的内镜筛查，但是该模型并未与Baveno Ⅵ标准进行对比。笔者[21]近期研究发现GBWT结合PLT可以避免46%的胃镜筛查，而HRV的漏诊率为4.2%，但该研究为单中心小样本回顾性，值得今后在全国开展多中心研究。总之，超声测量单个指标对EV的诊断效能有限，需结合LSM、PLT等其他指标以提高诊断效能。需要注意的是，腹部超声容易受到腹水、肥胖、胃肠道气体等影响，因此，基于超声的简单易测量的指标值得进一步开发和验证，同时，不同医疗中心对脾长径、胆囊壁厚度及其他指标的规范化测量和报告对提高全国多中心研究的一致性至关重要。

3 CT与MRI

CT与MRI可以显示食管、胃的横断面，对食管及胃底进行可视化评估，因此对肝硬化EV的存在具有一定诊断价值。Kim等[22]研究发现，CT食管成像在区分EV程度和EVB风险的能力上优于胃镜，同时，患者舒适度高于胃镜检查，但CT具有放射性，不属于完全无创，另外，该文献为小样本研究，有待多中心大样本验证。Deng等[23]的一项Meta分析显示，CT对EV的总体敏感度和特异度分别为87%、80%，而对HRV的诊断总体敏感度和特异度分别为87%、88%，诊断效能中等，但是CT对表浅EV的敏感度较低，而且无法识别红色征。Li等[24]近期研究发现，在诊断高风险EV方面，增强CT(AUC：0.816～0.876)优于血清学指标及PSR。近期华西医院Wan等[25]研究发现，通过CT门静脉成像测量EV体积和直径可以评估EV，而且基于EV直径和横断面积的方法可以区分EV的严重程度。由于门静脉成像及食管成像需要花费较长时间，而且需要一定的技术水平，因此在基层医疗单位难以普及。总之，增强CT可能替代胃镜用于诊断肝硬化患者是否存在EV，但是对于既往进行过内镜治疗的患者其诊断效能较低。此外，反复内镜治疗可能导致食管壁增厚、狭窄，从而影响CT对EV的判断。从诊断水平考虑，经验不足的放射医师如未能正确识别门静脉期，则无法准确评估EV[24]。综上，CT具有无痛、患者接受度高的优点，但是预测EV的敏感度较低，无法识别小尺寸EV及红色征，且具有辐射性，所以该技术目前难以取代胃镜，对于抗拒内镜筛查的患者可以考虑CT。

基于MRI的无创预测EV模型的研究较少。2014年Zhou等[26]研究显示，MRI测量的胃左静脉直径及脾静脉直径是乙型肝炎肝硬化患者存在EV的独立预测因素，并且可以预测EV的内镜分级，胃左静脉直径为5.1 mm时诊断Grade 1 EV的AUC为 0.76，6.6 mm时诊断Grade 3 EV的AUC为0.95，由此可见，通过MRI测量胃左静脉对于轻度EV不够敏感，此外需要考虑不同MRI医师对胃左静脉直径测量的一致性。2019年Radiology杂志[27]报道使用4D-flow MRI技术可以对肝硬化患者的EV进行危险分层。结果显示，奇静脉流速>0.1 L/min并且门静脉流速小于脾静脉与肠系膜上静脉流速之和，可以对EV进行危险分层。脐静脉流速>0.1 L/min时预测HRV的敏感度100%，特异度62%，然而该技术具有一定难度，目前在发展中国家难以普及。综上，考虑到MRI检查较为昂贵，且4D-flow技术难度较大，因此目前该技术难以普及，而通过MRI测量的简单易用的指标预测EV值得进一步研究。

4 弹性成像技术

弹性成像技术可以检测肝硬化患者肝硬度(LS)，LS反映肝硬化程度。目前报道的弹性成像技术有TE、声辐射力脉冲波成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)、点式剪切波弹性成像(point shear wave elastography，p-SWE)、二维剪切波弹性成像(two-dimensional shear wave elastography，2D-SWE)、磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography，MRE)等。

4.1 TE技术 TE是目前已经广泛应用于临床的弹性成像技术。Baveno Ⅵ共识[4]推荐对代偿期肝硬化患者进行TE检测，LSM<20 kPa，并且PLT>150×109/L时，可以排除HRV，从而避免11%～39%的内镜筛查，对HRV的漏诊率<5%[28-30]。但是仍有超过40%的无EV患者进行了内镜筛查[31]。许多研究试图通过调整LSM与PLT的临界值以减少不必要的内镜筛查。Augustin等[32]设计了Expanded Baveno标准，将LSM调整为25 kPa、PLT 110×109/L，该标准避免了40%食管胃十二指肠镜(esophagogastroduodenoscopy，EGD)，而原始的Baveno标准避免了21% EGD，两个标准的HRV漏诊率均<5%。该研究提示LS和PLT在不同的临界值对EV的诊断价值不同，适合我国人群的临界值值得进一步研究。最近的一篇[33]纳入442例肝硬化患者的研究对Baveno Ⅵ标准进行了调整，结果显示，LSM 25 kPa/PLT 125×109/L与LSM 25/PLT 110×109/L分别避免了34.8%和43.7%的EGD，均优于原始的Baveno Ⅵ标准。为了探索一种不依赖TE的无创方法，Jangouk等[34]构建了PLT-MELD模型，此标准可以避免美国队列54%的EGD,而保证敏感度和NPV均为100%，而在意大利队列，可避免30%EGD，敏感度94%，NPV 97%，该标准不依赖TE技术，适用于弹性成像设备受限地区。总之，基于TE和PLT的模型是无创预测EV的有前景的方法，但需要注意的是，文献报道中的LS临界值主要基于酒精性肝硬化与丙型肝炎肝硬化，而乙型肝炎是我国肝硬化的主要病因，因此在我国进行多中心Baveno Ⅵ标准验证，并选取适合我国人群的LS临界值非常重要。对于落后地区可以考虑开发不依赖TE的模型。

4.2 2D-SWE和ARFI 由于TE容易受肥胖、肋间隙狭窄、腹水、技术成功率偏低的影响[35]，Elkrief等[36]对比了TE和SWE测量LSM的技术成功率以及预测门静脉高压的价值，结果显示，SWE测量LSM和SSM的成功率分别为97%和97%,显著高于TE，但是SWE测量的肝脾硬度对EV均无预测价值，可能是与该研究样本小(n=79)，以及研究人群的肝硬化程度严重有关[36]。近年来，Petzold等[20]根据2D-SWE技术检测LSM，结合PLT，可以安全避免18%的内镜筛查，但诊断效能一般。当然，SWE技术也有不足[37]，其准确度受酒精、食物摄入、转氨酶、充血性心衰的影响，导致对pH的估计值过高，除此之外，该技术在落后地区尚未普及。但是不可否认，其在未来有一定的发展前景。

ARFI相比于TE和SWE的优势为，在B模式下可视化肝组织，另外，ARFI可以产生高频短时脉冲，在特定点触动肝组织。而且，ARFI可以在普通超声检查中完成，无需附加设备、人员，不容易受到肥胖、腹水的干扰[38]。2014年一篇研究[38]显示，ARFI测量LSM对预测HCV相关肝硬化是否存在EV是有价值的。ARFI诊断EV和HRV的AUC分别为0.890和0.868，诊断效能良好，可惜该研究未进行前瞻性验证。近期一篇文章[39]显示，基于ARFI的ASPS评分可以识别代偿期肝硬化患者是否存在HRV，AUC为 0.946，诊断效能非常好，但该研究为回顾性研究，难以避免选择性偏倚，且内镜和ARFI的检查间隔为6个月内，对试验结果可能有影响。因此，ARFI相比于TE和SWE更有优势，而且无需附加设备、人员，在无创诊断EV方面很有发展前景。

4.3 MRE MRE是一种无创磁共振成像技术，利用振动源在组织中产生低频机械波，生成显示组织硬度的定量图像，适合用于评估肝硬化[40]。文献[40]表明，MRE作为一种更安全、更准确的方法来替代肝活检，此方法可用于传统的MRI程序[40]，而且比TE错误率低，其诊断肝纤维化的准确性优于TE和APRI[41]。近期一项研究[42]显示，当MRE测量的LSM临界值4.2 kPa、PLT临界值180×109/L时，NPV为100%，可排除HRV，其AUC为0.85，可以避免37.5%EGD，仅0.98%VNT被漏诊。由于该研究对象主要为非酒精性脂肪性肝病人群，因此其PLT与LSM的临界值与肝炎性肝硬化的情况不同，但是MRE的成功率比TE高，可以更安全地避免内镜筛查。总之，MRE技术目前仍缺乏大规模，针对不同病因的队列研究。另外，该技术成本高、患者耐受等问题有待进一步解决。

5 超细内镜和胶囊内镜

普通胃镜插入部直径一般在9 mm以上，而超细胃镜直径在6 mm以下，因直径较小，患者不适感较弱，因此有望成为一种有效、准确诊断EV的方法，研究[43]显示，超细胃镜在诊断准确性上与传统胃镜相当，另外可以减少麻醉费用和并发症。2018年一项研究[43]显示，对于EV的诊断，超细内镜的敏感度为94%，特异度为89%，NPV为91%,观察者间一致性较高(κ=0.89)，无严重不良反应。因此，超细内镜具有舒适、无需麻醉、患者依从性好，在诊断肝硬化EV方面具有准确、安全等优点，值得进一步推广。

胶囊内镜对肝硬化合并EV的诊断具有一定价值。2006年一项小样本研究[44]显示，胶囊内镜对EV的总体诊断符合率为96.9%，无内镜相关不良事件发生。然而，2011年一项研究[45]显示胶囊内镜在诊断EV和红色征及EV分级方面不如EGD准确，前者诊断EV的准确率为63.2%±5.9%。类似结果出自2019年一篇纳入50例患者的研究[46]。其中3例无法吞咽胶囊，胶囊内镜诊断EV的敏感度为73%，特异度为100%，对于重度EV伴食管管腔狭窄的患者需谨慎使用胶囊内镜，以免胶囊滞留。总而言之，胶囊内镜在筛查肝硬化EV方面的优势更为舒适、安全，患者接受度高，但是准确性不令人满意，而且费用昂贵，检查时间和结果读取时间长达数小时，少数食管狭窄患者可能导致胶囊嵌顿，因此，该方法目前难以在基层医院推广，未来磁控胶囊内镜朝着智能化和精细化方向发展，在EV筛查方面必然有重要地位。

6 总结与展望

目前无创预测肝硬化EV的诊断方法已经取得一定进展。其中，血清标志物及腹部超声指标简单易获取、费用较低，但是单个指标的敏感度和特异度不理想，而且容易受全身及肝脏炎症、腹水、肥胖等因素影响。而血清学联合指标，如PSR可以显著提高对EV诊断价值，在没有弹性成像设备的基层医院推荐使用PSR；CT与MRI可以显示大尺寸食管胃静脉曲张的横断面，但是敏感度较低，而且无法观察红色征，导致其应用价值有限；超声弹性成像技术是目前最有前景的无创技术，但技术成功率受肥胖、腹水、肝硬化程度等因素影响；MRE技术成功率比超声弹性成像高，但操作难度大、费用昂贵，有待进一步研究；胶囊内镜具有舒适、无痛，但是费用高，且敏感度和特异度较低等特点；超细内镜在诊断准确度方面与普通胃镜相当，患者不适感较低，值得推广。综上所述，以上无创方法各有优劣，需综合考虑无创筛查技术的成本效果及患者意愿，并结合各级医疗单位实际具备的检查工具情况进行合理选择，同时要重视适合我国肝硬化人群的新兴无创技术的开发和验证。