胰腺囊性病变的内镜诊治

2020-12-14金震东

临床肝胆病杂志 2020年8期

金震东

海军军医大学附属第一医院消化内科，上海 200433

胰腺囊性病变(pancreatic cystic lesions, PCL)是指由胰腺上皮和/或间质组织形成的肿瘤或非肿瘤性(单发或多发的肿瘤样)含囊腔的病变，主要包括胰腺假性囊肿(pancreatic pseudocysts, PP)和胰腺囊性肿瘤(pancreatic cystic neoplasms, PCN)。随着影像学的进展和临床应用的日益广泛，胰腺囊性疾病的检出率逐年增高。2.4%的健康人群通过MRI发现了PCL，且发病率随年龄的增长而增高，70岁以上人群的PCL发病率为10%[1]。我国报道的PCL发病率为1.35%[2]。PP主要是急性胰腺炎所致，无恶变可能，诊断和治疗方式较为固定。PCN则为复杂的一大类疾病，由于病因和生物学行为差异极大，治疗、预后也完全不同。按照病理分型，PCN主要包括导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms, IPMN)、黏液性囊性肿瘤(mucinous cystic neoplasms, MCN)、浆液性囊性肿瘤(serous cystadenomas, SCN)和实性假乳头状瘤(solid pseudopapillary neoplasm, SPT)。其中SCN恶变率极低，可长期随访，IPMN和MCN为黏液性肿瘤，有一定的恶变率，如存在高危因素则建议手术切除，SPT为低度恶性肿瘤，建议直接行手术切除。因此，针对PCN的精准诊断和合理治疗显得尤为重要。本文主要针对PCN的诊断和治疗进行探讨。

1 胰腺囊性病变的内镜诊断

近年来，超声内镜(EUS) 在胰腺肿瘤诊治中的地位也日益显现，各个病理类型的PCN有其典型的EUS图像特征，这对于诊断和鉴别不同类型的PCN发挥了重要作用。超声内镜声学造影(contrast enhanced-EUS，CH-EUS)对于判断囊壁内是否有乳头状突起或实性结节有着特殊的优势。超声内镜引导下细针穿刺(EUS-guided fine needle aspiration，EUS-FNA)抽取囊液、穿刺囊内实性成分及利用经穿刺针的特殊活检钳对胰腺囊性占位进行鉴别诊断具有更重要价值。此外，利用EUS-FNA这个技术，可将新的成像技术如EUS引导下共聚焦激光内镜(EUS-guided confocal laser endomicroscopy，EUS-CLE)用于PCN的诊断和鉴别诊断。

1.1 EUS及CH-EUS 对PCN的诊断

1.1.1 EUS对PCN的诊断和鉴别诊断 EUS能够动态观察PCN的结构特征及形态变化，从而对病灶性质进行相对准确的判断。约70%的SCN以微囊型为主，表现为典型的蜂窝状多囊结构，囊的数目一般> 6个，小囊直径均在2 cm以下，有时也表现为囊实混合性低回声。囊内可见薄分隔，约20%病例可出现分隔汇合而成的特征性“中央星形疤痕”伴或不伴有钙化，囊壁上无结节，囊肿不与胰腺导管交通。大囊型SCN占20%～30%，表现为多囊或寡囊结构，小囊直径多>2 cm。MCN则表现为较大的囊性病灶，内部有或无分隔，其分隔多为细的条状影，囊壁可见壁结节，局部的囊壁增厚提示恶性可能。IPMN分为三型，主胰管型IPMN(main duct-IPMN，MD-IPMN)表现为局限性或弥漫性主胰管扩张，主胰管内可见结节或乳头样改变；分支胰管型IPMN(branch duct-IPMN，BD-IPMN)可见多个囊样无回声病灶互相交通，呈“葡萄状”样改变，可伴有主胰管轻度扩张；混合型IPMN(mix type-IPMN，MT-IPMN)表现为兼有上述两种特征，且主胰管和分支胰管之间有侧支形成。IPMN患者胰腺实质内探及低回声团块及胰管附壁结节提示病灶存在恶变可能。SPN在EUS下则表现为实性或囊实混合性病灶，通常边界清晰，病灶周围可伴有钙化。研究[3]显示，EUS对于鉴别良恶性或黏液性、非黏液性PCN的准确率为50%～75%。EUS的优势在于对PCN检出的敏感度较高，其对于直径1 cm以下的PCN检出的敏感度高于CT[4-5]。此外，EUS对PCN的观察还可细化到囊壁的厚度、囊内是否有分隔、囊内是否有高回声样改变、囊壁是否存在壁结节及乳头、主胰管的直径及是否与病灶相通、主胰管内是否存在结节样改变。如出现囊壁增厚、胰腺实质内低回声占位、胰管内结节，均应考虑恶变可能。

1.1.2 CH-EUS对PCN的诊断和鉴别诊断 CH-EUS可以显示囊壁结节的血流情况，有助于区分壁上皮结节和黏液凝块，进而判断PCN的类型及良恶性。研究[6]显示，CH-EUS对PCN囊壁壁结节诊断的敏感度和特异度分别为100%和80%。Fusaroli等[7]研究则表明，造影后显示增强的结节为恶性结节，无增强效应的结节为囊内的黏液凝块或碎屑。

1.2 EUS-FNA囊液分析

1.2.1 囊液黏稠度有研究[8]报道，囊液“线样征”试验是鉴别黏液性和非黏液性PCN的实用指标，因黏液性PCN通常含有高黏液性的囊肿液。拇指和食指之间放置一滴囊液并将其拉伸, “线样征”阳性的定义为囊液线长度>3.5 mm,该指标鉴别黏液性和非黏液性PCN的敏感度和特异度分别为58%和95%。

1.2.2 囊液细胞学检测大多数研究表明囊液细胞学分析应用于胰腺囊性肿瘤诊断的特异度较高，但在不同研究中其敏感度各异，这与PCN囊液中细胞数量普遍较低有关。Thosani等[9]荟萃分析显示，囊液细胞学鉴别黏液囊肿和非黏液囊肿的敏感度和特异度分别为63%和88%。囊液细胞学也可用于鉴别良恶性的PCN，有研究[10]显示，将诊断标准从恶性细胞降级到高级别瘤变的细胞，诊断恶性PCN的敏感度为72%，特异度为85%。囊壁穿刺和微活检钳活检是否可增加细胞学阳性率有待商榷。有初步研究[11-12]显示，EUS-FNA穿刺囊肿壁细胞学诊断率为81%，EUS引导下的微活检钳活检的细胞诊断率则为91%。

1.2.3 囊液淀粉酶检测囊液淀粉酶测定可用于判断胰腺囊性占位病灶的性质。囊液淀粉酶水平升高强烈提示，囊性病灶与胰管相通，常见于PP、IPMN，部分MCN淀粉酶水平也常较高。小样本研究[13]提示，囊液淀粉酶<250 U/L时可诊断为浆液性囊腺瘤、黏液性囊腺瘤或黏液性囊腺癌，诊断的敏感度和特异度分别为44%和98%。另有研究[14]表明，将囊液淀粉酶临界值设为479 U/L,大于该值诊断PP的特异度为90%，敏感度为73%。因此囊液淀粉酶区分PP和非炎性囊性病灶具有较高敏感度，但鉴别PCN的良恶性意义不大。

1.2.4 囊液肿瘤指标检测囊液肿瘤标志物测定包括CEA、CA724、CA19-9、CA125等。CEA是鉴别胰腺囊性病灶最为敏感的指标，以临界值>192 ng/ml为标准，该值对于黏液性肿瘤与非黏液性肿瘤诊断的准确性达79%，明显优于单独的EUS形态学(51%)或细胞学检测(59%)。荟萃分析[15]表明，CEA>800 μg/ml首先可考虑诊断黏液性囊腺瘤或黏液性囊腺癌，敏感度和特异度均为48%，而囊性病灶CEA<5 ng/ml则可排除黏液性肿瘤的诊断[13]。虽然CEA水平被认为是区分黏液性和非黏液性囊性病灶的最佳指标，但仍不能区分囊性病灶的良恶性。另有一项回顾性队列研究[16]显示，肿瘤指标CEA、CA724在良性黏液性和恶性囊性肿瘤中的水平要显著高于非黏液性囊性肿瘤。以CEA 207 ng/ml、CA724 3.32 ng/ml为临界值，鉴别黏液性和非黏液性囊性肿瘤的敏感度、特异度和准确率分别为72.7%、97.7%、73.6%和80%、69.5%、73.6%。CEA、CA724鉴别黏液性和非黏液性肿瘤准确率高，两者结合囊液细胞学结果，可增加诊断准确性。血清CA19-9是恶性IPMN的独立预测因子，血清CA19-9>37 U/L提示肿瘤为恶性浸入性癌[17]。有文献[18]报道，CA19-9特异度较低，这与大部分研究将高级别上皮内瘤变和浸润癌共同归为恶性肿瘤有关。

1.2.5 囊液基因、蛋白标志物检测近几年有大量文献报道了囊液基因、蛋白标志物检测在PCN诊断和鉴别诊断中的价值。囊液DNA标志物主要有VHL基因、KRAS基因及GNAS等基因。VHL基因突变仅存在于SCN, KRAS基因突变主要用于鉴别黏液性与非黏液性PCN，其特异度接近100%，但无法区分MCN与IPMN；而GNAS基因突变对IPMN的诊断特异度接近100%[19]。TBX15与BMP3甲基化诊断恶性PCN的敏感度较高，可达到92%[20]。在RNA标志物如miR-210、miR-223、miR-221、miR-155与miR-187的表达可能与IPMN的恶性行为相关[21]。囊液中的黏蛋白Mucin-5AC与Mucin-2联合检测鉴别癌前病变、恶性PCN与良性PCN的准确率高达97%。囊液黏蛋白Mucin-5AC与PSCA联合检测诊断PCN高级别上皮内瘤变、癌变的准确率高达96%，囊液黏蛋白MUC2表达与肠型IPMN的恶变有关，而黏蛋白PSCA的表达与胆胰型或嗜酸性IPMN的恶变有关[22]。因此，在传统的囊液分析基础上同时进行囊液基因、蛋白标志物检测，可提高对于PCN诊断的准确性。

1.3 EUS-CLE对PCN的诊断 EUS-CLE是通过细针型共聚焦微探头，通过实时、动态地观察组织细微的细胞结构，从而达到近似病理诊断的目的。这项技术最早被应用于胰腺囊性病变的鉴别诊断。一项前瞻性、多中心研究[23]，对66例胰腺囊性病变的患者进行EUS-CLE, 并将CLE图像与病理结果比对，发现CLE图像中的上皮绒毛状结构与PCN相关，其诊断PCN的特异度高达100%，但敏感度仅为59%。此后的研究[24]表明，当应用CLE观察到乳头状突起及暗色环状结构、上皮细胞连接处马赛克样改变、浅表血管网和坏死物质组织杂乱排列分别提示该囊性病变为IPMN、MCN、SCN和PP 。单独应用CLE对MCN诊断的敏感度为80%，诊断准确率为94%[24]，对PP的诊断准确率达87%[24]，对SCN的诊断准确率、敏感度、特异度分别达87%、69%和100%[24]。因此，研究认为CLE鉴别黏液性与非黏液性囊性肿瘤的准确率较高。但因样本量均较小，还需进一步研究以验证。

1.4 EUS微活检钳囊壁活检对PCN的诊断囊壁活检是指通过19G穿刺针插入一种切割式微活检钳，抓取囊壁组织以进行细胞组织学分析的一项技术。目前，该项技术是胰腺囊性病变的研究热点。Yang等[25]进行了一项多中心、前瞻性研究，对114例胰腺囊性病变患者先后进行了EUS囊壁活检及EUS-FNA，并比较这两种方法对胰腺黏液性囊性肿瘤的诊断准确率。111例患者成功完成了EUS囊壁活检，其中95例获得了组织学病理诊断，113例完成了EUS-FNA，其中仅43例获得病理学诊断，两者诊断的准确率分别为83.3%和37.7%。其他有关囊壁活检的研究也得出类似的结论，即通过囊壁活检，80%以上PCN患者可以获得病理诊断[26-29]。因此，从目前研究结果来看，囊壁活检可以极大地帮助医生确立PCN的病理诊断，具有良好的应用前景。

2 胰腺囊性病变的内镜治疗

目前，外科手术为胰腺囊肿的主要治疗方法。手术治疗需要考虑患者的年龄、手术相关的并发症、手术风险及患者意愿。因此，胰腺囊肿需要一种更安全有效的治疗方法。研究[30]显示，EUS引导下的胰腺囊肿消融术是目前胰腺囊性肿瘤内镜治疗的主要手段，该手术可作为一项颇有前途的外科手术替代疗法。EUS引导下胰腺囊肿的研究焦点主要集中在EUS引导的药物消融，消融的药物包括乙醇、紫杉醇、吉西他滨和聚桂醇。另有少量文献[31-32]报道了EUS引导的射频消融显示，EUS引导的胰腺囊肿消融术可延长囊肿随访的间隔时间，且33%～79%的病例可达到缓解。

2.1 EUS引导下乙醇消融治疗乙醇具有成本低、有效性广、黏度低等优点，是目前应用最广泛的囊肿消融药物。EUS引导下乙醇消融术，通常采用22G或19G穿刺针，通过EUS-FNA途径，首先将病灶内的囊液抽吸尽，计算抽出囊液的量，然后将相等体积的乙醇注射至囊腔内，使乙醇在囊腔内维持3～5 min，如此反复灌洗囊腔，最终抽尽囊液内灌洗液[33-34]。乙醇消融治疗胰腺囊性肿瘤的机制是使囊壁上皮细胞溶解、蛋白变性，囊壁内血管发生栓塞，从而破坏囊肿内皮，减少囊液产生[35]。

2005年，Gan等[36]首先报道了EUS引导下，采用浓度为5%～80%乙醇，对胰腺囊性病灶进行消融。经过1年随访，发现35%的囊性病灶达到了完全缓解。自2009年-2016年，又陆续有研究报道EUS引导下，采用浓度为80%的乙醇对胰腺囊性病灶进行的消融研究。研究[37-39]显示，9%～35%的病灶达到了完全缓解，7%～38%的患者达到了部分缓解，手术并发症包括术后胰腺炎、腹痛等。研究[39]显示，尽管乙醇消融可使一部分胰腺囊性病灶达到缓解，但无法阻止囊性病灶的恶变。Caillol等[40]采用99%的无水乙醇，对14例诊断明确的胰腺黏液性囊性肿瘤进行消融术，经过26个月的随访，1例患者失访，11例患者达到了完全缓解，完全缓解率为85%，且达到完全缓解的患者无1例复发。最近，Park等[41]对91例PCN患者通过EUS-FNA囊液分析，确认其中9例为IPMN，12例为MCN，33例为SCN，28例为类型不明的胰腺囊性肿瘤。经EUS引导采用99%的无水乙醇对91例患者进行消融治疗，经过中位时间为40个月的随访期，结果显示PCN的缓解率为45%，SCA组、MCN组、分型不明组及IPMN组的缓解率分别为58%、50%、39%和11%。Attila等[42]对207例行EUS引导下乙醇消融术的PCN患者进行回顾性分析，术后PCN的完全缓解率为32.8%，21.2%的患者出现了消融相关的并发症，主要包括腹痛、发热、术后胰腺炎和囊内出血。由于各研究采用了不同的研究设计方案、不同的乙醇浓度及PCN本身异质性，EUS引导胰腺囊性肿瘤乙醇消融术的疗效存在较大的差异。

2.2 EUS引导下乙醇联合抗肿瘤药消融治疗目前，EUS引导下抗肿瘤药物消融治疗是研究热点。抗肿瘤药包括紫杉醇和吉西他滨。该消融方法同EUS引导下乙醇消融术，如果单用抗肿瘤药消融，可省略灌洗步骤，注入与抽吸囊液相等量的抗肿瘤药，并让药物留存至囊腔内。

Oh等[43]团队率先采用紫杉醇注射治疗胰腺囊性肿瘤，因紫杉醇黏稠不易发生渗漏，且能通过抑制上皮的微管结构增加消融的疗效。Oh等对14例无症状胰腺囊性肿瘤患者进行了99%无水乙醇序贯紫杉醇消融治疗，其中6例为分型不明的PCN，3例为淋巴管瘤，3例为SCN，2例为MCN。经过9个月的随访，研究显示病灶的完全缓解率为79%，且只有1例患者术后出现急性胰腺炎并发症。随后，也有研究[44]采用乙醇序贯紫杉醇的方案治疗PCN，该研究纳入了52例PCN患者，26例为分型不明的PCN，15例为SCN，9例为MCN，2例为PP，经过20个月的随访，PCN的完全缓解率为62%。术后的主要并发症包括发热、腹部不适、轻症急性胰腺炎和脾静脉栓塞。该研究通过单变量分析显示囊肿直径<3.5 cm可作为病灶完全缓解的预测因素。一项名为CHARM的临床研究[45]，比较了经80%乙醇消融后序贯紫杉醇和吉西他滨治疗及经生理盐水灌洗后序贯紫杉醇和吉西他滨治疗PCN的疗效，研究显示乙醇消融较生理盐水灌洗的疗效并无提高。随后，该团队延用相同的设计方案，对39例MCN患者进行治疗，经过12个月的随访，研究[46]同样显示使用乙醇消融不能提高疗效，乙醇消融组6%的患者发生了严重不良事件，22%的患者发生了轻微不良反应；结果显示，EUS引导下乙醇序贯紫杉醇治疗及以紫杉醇为基础的消融方案中，PCN的完全缓解率为63.6%，而单用乙醇消融组的完全缓解率为32.8%。

2.3 EUS引导下聚桂醇消融治疗 Linghu等[47]将聚桂醇作为消融剂，通过EUS的引导，评估聚桂醇消融治疗的安全性和有效性。该研究入组了29例患者，其中有7例患者进行了二次消融术，共计完成了36例次经EUS引导的聚桂醇消融术。术后3个月和6个月对患者进行影像学随访，11例患者达到了完全缓解，9例患者为部分缓解。其中有2例患者出现了轻度的急性胰腺炎，1例患者术后出现了发热。研究显示EUS引导下胰腺囊性肿瘤聚桂醇消融治疗安全并有效。

2.4 EUS引导下射频消融治疗 EUS引导下的射频消融术(EUS-guided radiofrequency ablation，EUS-RFA)是近年发展起来的安全有效的PCN治疗方法。射频治疗利用电磁能和高频交流电，使靶组织发生凝固坏死和纤维化。2015年，Pai等[48]率先报道了采用EUS-RFA治疗胰腺囊性肿瘤，该多中心研究共计纳入了6例PCN患者，4例为胰腺囊腺癌,1例为IPMN,另1例神经内分泌瘤，其中2例患者达到了完全缓解，术后无严重不良反应，2例患者出现了轻微腹痛不适。近期，一项纳入了30例患者的前瞻性多中心研究[49]，探讨了EUS-RFA治疗胰腺神经内分泌瘤及PCN的安全性和有效性。其中，12例患者为胰腺神经内分泌瘤，16例患者为IPMN,1例为胰腺囊腺癌。3例患者发生了并发症，1例为急性胰腺炎，1例为小肠穿孔，另1例患者在随访中出现了胰管狭窄。前2例并发症均发生在研究的初期，通过修改研究方案后，后期患者均未出现严重不良反应。17例胰腺囊性病变的患者，在术后6个月和12个月分别进行了随访，47%和65%的患者囊性病灶达到了缓解。