食管癌的免疫治疗新进展

郭世坤，肖铄洋，李青山

（承德医学院附属医院肿瘤科，河北承德 067000）

食管癌是全球发病率第八位的癌症，我国食管癌新发和死亡病例占全球一半以上，食管鳞癌约占我国食管癌的90%[1]，其发生与饮食习惯、遗传因素、生活环境有着密切的联系，晚期食管癌预后很差，5年存活率仅为18.8%[2]。随着近年来免疫治疗的发展，人们逐渐认识到肿瘤生长过程中会产生免疫抑制环境，促进肿瘤细胞逃逸[3]。针对PD-1 /PD-L1通路的单克隆抗体在恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌及弥漫大B细胞淋巴瘤中取得了令人振奋的疗效[4-5]。随着KEYNOTE-181研究结果的公布，确立了帕博利珠单抗（Pembrolizumab）二线治疗晚期食管鳞癌的地位，抗CTLA-4及抗PD-1/PD-L1药物在食管癌中适应证为经一种及以上全身治疗、PD-L1 CPS≥10的复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌。因此，免疫治疗有望为晚期食管鳞癌的治疗带来新的希望。本文对食管鳞癌的免疫治疗做一综合性描述。

1 免疫检查点抑制剂机制

T细胞和肿瘤细胞之间相互作用，T细胞免疫应答受T细胞中活化信号和抑制信号之间的平衡调节。有研究显示两种免疫应答受体在T细胞上表达，分别是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）[6]。CTLA-4是T细胞表面表达一类共刺激分子，作用是抵抗并抑制 CD28，CD28是一种活化的T细胞共刺激受体，从根本上调节T细胞活化的诱导阶段[7]。尽管CD28传导可大大增强T细胞受体信号传导，并导致T细胞被激活，但 CTLA-4抑制CD28的活性，导致肿瘤特异性T细胞失活[8]。抗CTLA-4药物的作用是竞争性地结合CTLA-4受体，解除CD28的抑制，激发肿瘤特异性T细胞活性，进而达到抗肿瘤效果。PD-1是一种来自 CD28 家族的抑制性受体，其在各种免疫细胞上表达，包括T细胞、自然杀伤细胞（NK）、单核细胞和 B细胞。程序性死亡配体1（PDL1）是目前唯一已知的PD-1配体，据报道，PD-L1配体主要在肿瘤细胞表面和肿瘤微环境中过表达，T细胞膜上的PD-1受体与肿瘤细胞上的PD-L1配体结合，可激活PD-1/PD-L1通路，从而阻止T 细胞介导的抗肿瘤作用，达到免疫逃逸[9]。因此，使用PD-1/PD-L1的抗体阻断该信号通路，可恢复抗肿瘤T细胞的功能，改善免疫抑制，达到杀伤肿瘤细胞的目的。

2 食管鳞癌的抗CTLA-4治疗

2.1 替西木单抗（Tremelimumab）

它是一种抗 CTLA-4单克隆IgG2抗体，已在包括恶性黑色素瘤、肝癌、肠癌和恶性间皮瘤在内的多种肿瘤中进行了评估，对晚期胃及食管腺癌具有一定的抗肿瘤作用。在一项单中心、非随机II期临床试验中报告了替西木单抗治疗胃及食管腺癌的数据[10]。该研究纳入标准为至少接受了一种铂类化学疗法后失败的患者，共有18位患者参加了该研究。受试者每3个月接受一次替西木单抗治疗，并每3个月评估疗效，直到疾病进展。结果显示，1例患者部分缓解（PR），4例患者稳定（SD），其余患者为进展，中位OS为4.8个月，客观缓解率为5%。虽然替西木单抗在具有部分缓解的受试者中显示出持久的抗肿瘤作用，但是总体结果表明，替西木单抗单一药物的疗效不如晚期胃及食管腺癌的二线治疗疗效，在食管鳞癌中的作用尚为未知。

2.2 伊匹木单抗（Ipilimumab）

它是抗CTLA-4的IgG2单克隆抗体。2011年，CTLA-4抑制剂伊匹木单抗被美国FDA批准为首个用于黑色素瘤的免疫检查点抑制剂。在一项II期临床试验（NCT01585987）中报道了伊匹木单抗在PF（5-FU+顺铂）方案一线化疗后治疗胃或胃食管交界性腺癌的疗效[11]，一组接受伊匹木单抗治疗，另一组接受PF（5-FU+顺铂）方案化疗。结果：两组之间的总生存期（OS）没有显着差别，在食管癌中的作用还有待探索。

3 PD-1/ PD-L1抑制剂与食管鳞癌的治疗

3.1 纳武利尤单抗（Nivolumab）

它是一种抗 PD-1的人IgG4单克隆抗体，已获得美国食品和药物管理局的批准，适用于单一药物或与伊匹木单抗联合治疗不可切除或转移性黑素瘤、铂类药物化疗时（或之后）的转移性非小细胞肺癌，以及抗血管生成治疗后的晚期肾细胞癌患者[12]。美国于2018年进行了一项单臂、多中心的2期临床研究（ONO-4538-07），以评估氟尿嘧啶、铂类和紫杉烷类化合物等化疗药物失败后，二线使用纳武利尤单抗治疗晚期食管鳞癌的效果[13]。该研究不需要检测患者的PD-L1表达数量，在该研究中，纳武利尤单抗表现出良好的抗肿瘤作用，客观缓解率（ORR）为17%，尽管中位无进展生存较短（1.5个月），但中位总生存明显更长（最长10.8个月）。在该结果基础上进行的3期试验（也称为 ONO-4538-24/ CA209-473- ATTRACTION-3试验），比较纳武利尤单抗与化疗对晚期食管鳞癌的疗效和安全性（NCT02569242）。研究的主要终点为总生存期（OS），在2019年10月Ono Corporation宣布的最终结果中，纳武利尤单抗治疗组死亡风险降低23%（HR=0.77，95%CI:0.62～0.96，p=0.019），中位OS延长2.5个月，为10.9个月（95%CI:9.2～13.3）vs 8.4个月（95%CI:7.2～9.9）。提示纳武利尤单抗在总生存期上较化疗有着显著的改善[14]。

3.2 帕博利珠单抗（Pembrolizumab）

它是针对 PD-1的人源化 IgG4单克隆抗体，目前获批的有14个肿瘤21个适应证。在食管癌的治疗中，已获FDA批准用于治疗PD-L1阳性（CPS≥10）、经一线或多线全身治疗后进展的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者。此次获批基于KEYNOTE-181和KEYNOTE-180研究。在2期临床研究（KEYNOTE-180）中[15]，入组了121例局部晚期或转移性食管鳞癌患者，这些患者在既往至少两次全身治疗期间或之后发生疾病进展。主要终点是ORR（总缓解率）和 DoR（缓解持续时间）。结果显示，在PD-L1 CPS≥10的35例晚期食管鳞癌患者中，ORR 为20%；在7例缓解患者中，DoR范围为4.2～25.1个月，5例（71%）患者缓解6个月或6个月以上，3例（57%）患者缓解12个月或12个月以上。在3期临床研究（KEYNOTE-181）中，纳入了628例全身治疗后进展的晚期或转移性食管鳞癌、食管腺癌或胃食管连接部腺癌患者。患者随机分为帕博利珠单抗（200mg，每3周1次）和化疗（紫杉醇、多西他赛、伊立替康）两组。结果显示，在PD-L1阳性（CPS≥10）的晚期食管鳞癌患者中，有68例（80%）和72例（88%）患者分别接受了帕博利珠单抗治疗和化疗，两组中位OS分别为10.3个月和6.7个月（HR=0.64，95%CI:0.46,0.90），中位PFS分别为3.2个月和2.3个月（HR=0.66，95%CI:0.48,0.92），ORR分别为22%和7%，中位持续应答时间分别为9.3个月和7.7个月[16]。提示免疫治疗组可显著延长患者的总生存期。

3.3 卡瑞利珠单抗（SHR-1210）

它是针对 PD-1的人源化 IgG4单克隆抗体，目前批准的适应证为既往接受过至少二线系统治疗的复发、难治性、经典型霍奇金淋巴瘤患者。在一项晚期食管鳞癌的二线治疗研究中，纳入人群是既往一线化疗失败的晚期食管鳞癌患者，其中228例患者接受卡瑞利珠单抗治疗，220例患者接受化疗，研究终点是总生存，结论：接受卡瑞利珠单抗单药治疗比接受化疗能显著延长患者的生存期[17]。除了在二线单药治疗的突破外，在一线治疗联合治疗上，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼与化疗的一线作为晚期食管鳞癌临床治疗研究也取得了不错的成绩[18]。该晚期食管鳞癌一线治疗研究纳入了30例不可切除的局部晚期或转移性食管鳞癌患者，给予卡瑞利珠单抗200mg、脂质体紫杉醇150mg/m2（day1）、奈达铂50mg/m2（day1）和阿帕替尼250mg/m2（day1～14）治疗，每14天重复给药治疗，最多6～9个周期，随后用卡瑞利珠单抗、阿帕替尼或两者同时进行维持治疗。30例患者的总有效率高达80%，DCR（疾病控制率）高达96.7%，PFS和OS的数据尚未成熟，但是从近期结果显示出的良好获益来看，远期的结果也令人期待。

4 癌症疫苗与食管鳞癌的治疗

癌症疫苗通过刺激肿瘤特异性T淋巴细胞，加强人体识别和杀死肿瘤细胞的能力，尽管已进行了许多临床癌症疫苗试验[19-21]，但目前只有宫颈癌疫苗通过了美国食品与药品管理局一个顾问委员会全票通过允许上市的建议。宫颈癌疫苗的作用机制是注射人乳头瘤病毒亚型（HPV），使身体对HPV产生免疫力。而食管鳞癌并没有明确的病因，为了增强癌症疫苗的临床功效，有必要开发新方法，例如与免疫治疗结合，增强癌症抗原特异性 CTL的作用，以克服癌细胞的异质性[22]，因此，值得进一步的探索。

5 展望

目前，免疫疗法已成为肿瘤治疗的重要治疗手段，同时还有许多临床试验正在评估免疫治疗作为单一药物治疗、联合治疗及辅助治疗食管癌的效果及安全性。

细胞毒性药物在食管鳞癌的治疗中效果较差。一线治疗主要基于紫杉烷类和铂类药物，由于毒副作用较大，患者常常难以耐受。尽管二线治疗有多种选择，但生存期很难有显著性的延长。在靶向治疗中，还没有靶向药物可以延长在食管癌3期临床试验的生存期。在免疫治疗中，有报道PD-1/PD-L1在食管癌组织中存在较高的阳性表达率[23]，这使食管鳞癌具备适合免疫治疗的生物学特性。随着帕博利珠单抗二线治疗晚期食管鳞癌的阳性结果获得FDA的批准，帕博利珠单抗成为用于食管鳞癌患者的首个PD-1药物，使食管鳞癌的免疫治疗有了一个良好的开端。放化疗是食管鳞癌的重要治疗手段，有研究显示，放化疗可以提高食管癌患者的PD-L1表达水平，明显高于未经放化疗的对照组，且PD-L1增加水平与放疗剂量呈正相关[24]。因此，如果将PD-1/抗PD- L1抗体药物与放化疗联合治疗或者将PD-1/抗PD- L1抗体药物及CTL-4药物结合使用会有更强的协同作用，从而进一步改善患者的预后。目前已有多项免疫治疗联合其它治疗用于晚期食管癌的研究中，如帕博利珠单抗联合化疗一线治疗在晚期食管癌中疗效的研究KEYNOTE-590，帕博利珠单抗联合放疗的Ⅰ期研究NCT02642809及Ⅱ期研究NCT02830594，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗或西妥昔单抗的研究，纳武利尤单抗联合伊匹单抗的研究，其结果都值得期待，这也是未来肿瘤综合治疗的一个大方向。

总体而言，免疫疗法已经是癌症治疗中一种重要治疗方法，相信在不久的将来，随着对免疫检查点与肿瘤微环境相互作用的进一步研究，会有越来越多的数据证实免疫疗法在食管鳞癌治疗中的价值。