宫颈癌的临床治疗研究进展

李海英， 蔡 竞， 朱虹丽

（1.陕西中医药大学，咸阳 712046； 2.陕西中医药大学附属医院，咸阳 712000）

宫颈癌（cervical cancer）是全世界范围内女性发病率和死亡率均排第四位的恶性肿瘤[1]。据2018 年世界癌症统计数据显示，2018 年宫颈癌新发病例为57 万，死亡病例为31.1 万[1]。在中国，宫颈癌是第二大女性特有的恶性肿瘤，发病率与死亡率呈现年龄分布特征，多集中在20～50岁的育龄期妇女，且农村地区人群的发病率明显高于城市人群[2-4]。人乳头瘤病毒（HPV）是宫颈癌发生的关键因素，其中HPV-16 型和HPV-18 型是主要的致癌类型，其阳性率占宫颈癌病例的70%以上[5]。Wang 等[6]在中国随机调查研究的实验人群中，仅有21%的女性做巴氏筛查，而美国巴氏筛查覆盖率高达80%[7]，这也是我国宫颈癌高发的原因之一。早发现、早预防、早治疗是减少宫颈癌发生率和死亡率的有效策略。目前，国际上已批准三种针对HPV 的宫颈癌疫苗进行预防性注射[8]。对于宫颈癌的治疗，临床上主要通过手术、化学治疗、放射治疗或采用综合治疗手段[9]。早期宫颈癌患者治疗效果较好，而对于持续性、晚期或者复发性患者的治疗效果较差[10]。随着“精准医疗”的发展，研究者在宫颈癌临床治疗领域的探索越来越多，分子靶向治疗、免疫治疗等多种治疗手段应运而生，助力宫颈癌治疗的精准化。如何有效降低我国宫颈癌的死亡率，规范精准治疗并提高患者的生存率及生活质量，是我们亟待解决的问题[11]。本文就宫颈癌的临床治疗现状及发展进行综述。

1 临床治疗现状

1.1 手术治疗

对于早期宫颈癌患者，以手术治疗为主，手术范围需根据患者肿瘤分期、年龄、是否有生育要求、全身一般状况等综合情况决定，手术方式包括宫颈锥切及单纯性宫颈切除术、广泛性宫颈切除术、筋膜外子宫切除术、改良式广泛性子宫切除术、经典广泛性子宫切除术，可选择常规开腹手术、腹腔镜手术、达芬奇手术、经阴道联合腹腔镜手术等[12]。广泛性子宫切除术或盆腔器官廓清术适应于治疗后复发或者出现局部转移的患者，或放化疗后的宫颈局部残留病灶，以及放疗后中心性复发、病灶未累及盆壁且无盆腔外远处转移的患者，但手术治疗部位容易发生纤维化和瘢痕化，增加了术后发生瘘等并发症的风险[13]，而且宫颈癌盆腔廓清术仅有25%～64%的术后5 年生存率[14]。

1.2 放射治疗

各分期宫颈癌都适合进行放射治疗，包括各种病理类型、特殊原因不能手术的高级别鳞状上皮内病变（HSIL）也可以选择单纯腔内放疗[15]。然而，对于年轻的早期宫颈癌患者，应该考虑保护卵巢功能，避免出现放射治疗后的更年期症状，主要采用手术治疗或者卵巢移位的盆腔放疗。体外放疗、经阴道近距离放疗及术中放疗是宫颈癌的主要放疗方式[16]。对于既往未接受放疗及既往放射野外复发或出现转移灶的患者可采用体外放疗及经阴道近距离放射治疗的方式起到局部治疗或术后补充治疗的作用[17-18]。另外术中术野有残余病灶的可采用术中放疗来治疗[19]。

1.3 化学治疗

化疗在宫颈癌治疗中主要用于新辅助化疗、增敏化疗、术后或放化疗后的辅助治疗、姑息性化疗等[20]。其适应症为：（1）局部肿瘤巨大（≥4 cm）或筒状宫颈或宫旁有团块浸润或病理分级在III级以上者；（2）预后因素不良的患者，如盆腔淋巴结阳性或宫旁转移，切缘阳性，两个或两个以上术后中危因素，放疗不敏感等；（3）宫颈腺癌、腺鳞癌及特殊病理类型宫颈癌的综合治疗；（4）中晚期患者的综合治疗及复发转移者的姑息治疗，化疗药物以顺铂为基础的联合化疗或单用顺铂化疗为主。

1.4 其他治疗

分子靶向治疗是指以肿瘤发生发展相关分子作为靶点，将药物、抗体等有效成分靶向定位于肿瘤细胞及其他相关细胞，促使肿瘤细胞特异性死亡，而不会损伤正常组织细胞，从而达到治疗癌症的目的[21]。靶向药物主要根据作用靶点和性质进行分类，包括：（1）抗血管生成药物[22]，如抗血管内皮生长因子的贝伐珠单抗；（2）PARP 抑制剂[23]，如维利帕尼、瑞卡帕尼等；（3）mTOR 抑制剂，替西罗莫司[24]等。目前，美国食品和药物管理局（food and drug administration，FDA）已批准贝伐珠单抗联合紫杉醇和顺铂作为持续性、复发性或转移性宫颈癌的一线治疗方案[25]。

2 临床研究现状

2.1 同步放化疗

《2018 NCCN 宫颈癌临床实践指南（第1版）》首次推荐将同步放化疗（chemoradiation）作为FIGO 分期中IB2 期至IVA 期以及不适合子宫切除术的宫颈癌患者的主要常规治疗手段。该项针对主要治疗方法的推荐基于5 项随机临床试验，研究方案是采用以顺铂为基础的化疗方案（单药顺铂或顺铂联合氟尿嘧啶）的同步放化疗，研究人群是IB2 期、II 期、III 期和IVA 期患者。5 项研究结果显示：与单纯放疗对比，同步放化疗可降低30%～50%的死亡风险，使更多的宫颈癌患者获益[26-30]。

2.2 新辅助治疗

Friedlander 等[31]1983 年首次提出宫颈癌在手术前或放疗前可先行2～3 个周期的化疗，即新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT），其目的主要包括缩小原发肿瘤体积和消灭微转移病灶。近年来，随着精准医学的发展及新型药物的不断研发，NACT 逐渐成为宫颈癌综合治疗研究中重要方向[32]。

2.2.1 手术治疗联合NACT 多数临床研究结果认为局部晚期宫颈癌根治性手术前可以配合应用NACT 。研究结果表明根治性手术联合NACT 相对于单纯根治性手术治疗，可提高患者的手术切除率，降低局部及远期淋巴结转移、宫旁浸润和脉管癌栓等的发生率，并且能提高5年生存率，延长患者的生存期[33-34]。Rydzewska 等[35]2012 年发表一项Meta 分析报告，报告纳入6 项临床随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs），共1078 例宫颈癌患者。患者的新辅助化疗方案：顺铂总剂量在10～21 d 的2～4 个疗程中给予140～300 mg·m-2，剂量强度为每周17～50 mg·m-2；治疗过程：在化疗周期完成时，进行根治性子宫切除术和淋巴结清扫。结果显示：手术联合应用NACT 显著改善患者总体生存率（HR：0.77；95%CI：0.62～0.96；P=0.02）和无进展生存期（HR：0.75；95%CI：0.61～0.93；P=0.008），降低死亡风险。然而，在相对早期的宫颈癌手术治疗前是否联用NACT 的临床研究仍存在争议。Kim等[36]2013 年发表一项Meta 分析报告，分析纳入6 项临床随机对照试验，共1784 例IB1-IIA 期宫颈癌患者。研究表明，NACT 显著减少了对术后辅助放疗的需求（34.5% vs. 53%；OR：0.57；95%CI：0.33～0.98）。然而，NACT 未能提高单纯手术治疗IB1-IIA 期宫颈癌患者的生存率。

2.2.2 放射治疗联合NACT 放疗前联用NACT的临床研究结果尚无定论。有研究显示[37]NACT加放疗组的治疗效果优于单纯放疗组。特别是以铂类为基础的NACT 化疗能增加放疗的敏感性。Maneo 等[38]对94 例接受不同治疗方案的ⅢB 期宫颈癌患者的疗效进行回顾性研究，分析结果显示放疗前联合NACT 的患者相对单纯放疗患者的5 年无瘤生存率无明显差异；虽然NACT 有助于进行根治性手术，但并不能提高进行根治性放疗患者的生存期。Tabata 等[39]将61 例ⅢB～ⅣA期宫颈癌患者随机分组，32 例患者纳入NACT+放疗组，即进行BOMP（博来霉素+长春新碱+丝裂霉素+顺铂）方案化疗3 个周期后，进行常规放疗；29 例患者纳入单纯放疗组，即未进行BOMP 等任何方案的化疗，单纯进行常规放疗。该研究结果显示：NACT+放疗组的缓解率较高，但相对于单纯放疗组，BOMP 化疗联合放疗并未提高患者的生存期，且不能降低远处转移的发生率。

2.3 免疫治疗

近年来，免疫治疗已在实体肿瘤治疗领域取得突破性进展。根据作用机制，免疫治疗的方法主要包括疫苗免疫治疗、过继细胞疗法、基于免疫检查点抑制剂治疗、基于树突细胞的免疫治疗等，其中免疫检查点抑制剂的研究开发极具前景[40-41]。美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）发布了2019年宫颈癌临床实践指南（第1 版），“指南”推荐派姆单抗（pembrolizumab，MK3475，商品名Keytruda，美国默沙东公司）可用于程序性死亡蛋白1 配体（PD-L1）阳性或错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）/高度微卫星不稳定性（microsatellite instability-high，MSI-H）的复发或转移性宫颈癌的二线治疗（2A 级证据）[42]。

Chung 等[43]2019 年发表于JCO 上的一篇基于KEYNOTE-158（NCT02628067）临床研究报告。KEYNOTE-158 是一项多中心、非随机的临床II 期试验，即研究评估派姆单抗在多种恶性肿瘤类型中的抗肿瘤活性和安全性。研究回顾分析了已使用派姆单抗治疗的晚期宫颈癌患者的中期结果。研究共纳入98 例患有复发或转移性宫颈癌的患者，其中82 例（83.7%）患者的肿瘤组织PD-L1 表达阳性，77 例（79%）因出现复发转移接受过超过1 个疗程的化疗。治疗方案：每3 周静脉注射200 mg 帕姆单抗，直至出现不可接受的毒性反应或疾病进展以及患者客观放弃。主要疗效结果是客观反应率（objective response rate，ORR），其次是安全性。研究结果证明：帕姆单抗单药治疗在晚期宫颈癌患者中表现为持久的抗肿瘤活性和可控的安全性。

单药免疫治疗对大部分肿瘤的治疗率有限[44]。免疫治疗联合手术、放化疗成为临床试验的热点，包括（1）NCT02635360 临床试验均是评估帕姆单抗联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌的有效性和安全性；（2）NCT03367871 临床试验是评估帕姆单抗联合紫杉醇-顺铂化疗治疗晚期、复发宫颈癌的治疗效果；（3）NCT02921269 临床试验是评估阿特珠单抗（Atezolizumab）联合贝伐单抗（抗血管生成靶向药）治疗复发及转移宫颈癌的治疗效果。目前，上述临床试验均正在进行，尚未公布相关试验结果。

2.4 其他靶向药物的临床研究

除了针对免疫治疗的临床研究外，还有许多针对中晚期宫颈癌的靶向药物临床研究，包括（1）A2A 腺苷受体（adenosine A2A receptor，ADORA2A）抑制剂CPI-444 联合CD73 抑制性抗体CPI-006 在晚期实体恶性肿瘤中的I 期、II 期临床试验；（2）ATR 抑制剂BAY1895344 在晚期实体恶性肿瘤I 期临床实验，评价其药物毒性及患者耐受性；（3）组织因子（TF）抑制性抗体Tisotumab vedotin 在宫颈癌中的I 期、II 期临床试验，评价其安全性和治疗效果。

3 小结与展望

目前，早期宫颈癌患者经传统的治疗方法能够取得良好的治疗效果，尤其是对于希望保留生育功能的早期患者，已有疗效较为肯定的常规治疗方法。然而，晚期及复发性宫颈癌的临床治疗仍是难以攻克的疾病。根据《2019NCCN 宫颈癌临床实践指南》，系统性治疗方案部分指出该治疗方法的临床证据很大程度上是依据临床研究结果得出的。由此可见，在未来研究发展中，我们不但应该寻找更加特异的治疗靶点及研发相应的靶向治疗药物[45]，而且应该积极开展多种治疗方式联合的临床研究，让更多的新药或者治疗方式应用于临床治疗，真正意义上地实现精准治疗、个体化治疗，让更多宫颈癌患者获益[46]。