缺血性脑卒中的病理环节及实验研究

张冰琳

（云南中医药大学中药学院，云南 昆明 650500）

《中国脑卒中防治报告（2018）》指出脑卒中是我国各类死亡原因之首[1]。脑卒中分为缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）和出血性脑卒中（intracerebral hemorrhage，ICH），IS为最常见脑卒中类型。本文针对三个不同分期的病理环节及其评价指标进行综述，旨在为IS的基础研究和药物研发提供参考。

1 IS超早期病理特点及实验研究

IS超早期脑局部供血供氧急剧下降，缺血中心区神经细胞能量快速耗竭，继而兴奋性氨基酸（EAA）和神经递质释放，导致脑细胞坏死、脑组织液化。及时给缺血缺氧脑组织供血，恢复IP的血流，可以一定程度上逆转脑损伤。超早期内通过溶栓或血管成形术的干预，是尽快使闭塞血管再通的重要手段，降低出血转化、延长溶栓时间窗成为IS超早期的研究重点。

1.1 降低溶栓后出血转化

出血转化（hemorrhagic transformation，HT）是指IS发生后梗死区内继发出血的现象。研究认为，HT发生的主要机制是血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）完整性的丧失和神经血管稳态的破坏[2]。BBB受到损伤可损害神经血管单元，使血管壁破坏而发生HT。血管内皮细胞及连接是BBB重要的形态学基础，MMP9是MMPs家族中与脑血管关系最密切的成员之一，可高效水解血管基底膜的主要成分，导致脑血管渗漏和破裂。实验研究表明，在使用t-PA之前给予蛋白激酶调节剂Bryostatin，能降低大鼠死亡率和脑肿胀程度，其机制可能通过降低BBB通透性、血红蛋白及MMP-9表达水平，改善BBB破坏和减少HT损伤。

1.2 延长溶栓时间窗

溶栓时间窗是指IS发生后，溶栓治疗必须在一个限定的时间内，现阶段，临床公认的血管再通时间窗仅为3.0～4.5 h。因此，寻找延长局灶脑缺血“溶栓时间窗”的有效措施对IS溶栓治疗具有重要意义。实验研究表明SB-3CT联合rt-PA静脉溶栓，能有效降缺血6 h延迟溶栓所引起的脑梗死体积、出血量、内源性血浆蛋白渗漏和MMP-9的表达，证实SB-3CT可延长IS的溶栓时间窗。

2 IS急性期病理特点及实验研究

IS急性期主要由脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemic reperfusion injury，CIRI）引发的缺血损伤级联反应。CIRI是指在缺血的基础上恢复脑血管的血液后，脑组织损伤加重，甚至发生不可逆损伤的现象。目前认为主要与自由基损伤、EAA毒性、细胞Ca2+超载、BBB的破坏及神经细胞凋亡等多种机制有关。针对这一时期的病理损伤，治疗措施主要包括抗氧化损伤、抗炎性损伤、抗细胞凋亡、纠正能量代谢紊乱、抑制EAA毒性、Ca2+拮抗等。

2.1 抗氧化损伤

氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，产生的活性氧自由基（Reactive oxygen species，ROS）诱导的氧化与抗氧化之间的平衡被打破。氧化应激导致ROS在体内蓄积，导致细胞发生氧化损伤。超氧化物歧化酶（Superoxide dismutas，SOD）是体内唯一能够特异性清除氧自由基的抗氧化酶。氧自由基在SOD的催化作用下转变为过氧化氢，体内的过氧化物会立即将其分解为完全无害的水。当生物体没有足够多的SOD时，活性氧将会大量累积，造成膜结构破坏、细胞功能损害，同时也生成大量的脂质氧化产物MDA。实验研究表明，异槲皮素对IS有神经保护作用，并且具有抗氧化活性，其机制与降低缺血大鼠脑组织MDA、ROS含量，升高SOD活性有关。

2.2 抗炎性损伤

CIRI释放大量炎症信号，进而加重脑组织的损伤。研究表明，炎症因子TNF-α、IL-1β以及IL-6水平的升高可能是脑缺血炎性损伤的重要诱因。TNF-α能够通过诱导炎症细胞趋化、聚集，促进血管激活因子释放，使BBB通透性增加。IL-1β可通过促进神经细胞Ca2+超载、促进神经元凋亡、增加EAA神经毒性、促进白细胞黏附等，启动并加重炎症反应。IL-6可由TNF-α诱导产生，它可以诱导B细胞分化，促进IL-2和IL-2受体的增加并加重急性期炎症反应。小胶质细胞（MG）的活化是中枢神经系统触发炎症反应的主要因素，调控小胶质细胞极化从而达到抗炎减轻炎症损伤的作用，已成为改善IS预后的研究方向和治疗策略。MG的激活和分化受多种信号传导途径的调节，NF-kB信号通路是目前研究发现最重要的炎症通路之一，TLR4（toll-likereceptor 4，TLR4）对MG和中枢神经系统炎症反应的调控居于核心地位。

3 恢复期病理特点及实验研究

3.1 神经修复与重塑

IS恢复期，机体启动内源性修复，神经再生现象增强，侧脑室室管膜区（SVZ）和海马齿状回（SGZ）不断产生新生神经元迁移到脑损伤区域，参与神经再生和脑组织功能的恢复。神经元、神经胶质细胞共同构成中枢神经系统。其中星形胶质具有重要的作用，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）作为星形胶质细胞的特征性标志物，星形胶质细胞的过度激活会因为胶质化而产生机械性屏障，不利于受损神经的修复。微管相关蛋白-2（MAP-2）是神经细胞的骨架成分，可与微管蛋白构成微管，是显示神经元缺血损伤的敏感指标。GAP-43（生长相关蛋白-43）是神经元发育和再生的一个内在决定因子，也作为一种神经轴突生长标记蛋白。

3.2 血管新生

血管新生是指当机体组织受到缺血损伤后，在内源性和外源性的作用下刺激血管新生相关因子通过直接或间接的方式到受损区周围参与血管新生的过程。血管新生相关因子包括：缺氧诱导因子（HIF-1）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、血管生成素（Ang）、成纤维细胞生长因子（BFGF）、新生血管标记物（CD34）等，可调重塑缺血后脑神经血管网络系统功能，最终改善神经功能障碍。HIF-1是受氧分压调控的细胞转录因子，能够促进血管基底膜降解、周细胞粘附以及血管成熟。HIF-1可激活下游血管内皮生长因子VEGF等促血管新生因子，VEGF与其受体分子VEGF-R共同作用，可促进血管内皮细胞增殖、迁移，形成新生血管。

4 展 望

综上所述，IS是一个级联、多靶点、多环节相互作用的复杂病理过程。病理特点及实验研究涉及超早期血管再通，急性期抗氧化损伤、抗炎性损伤、抗细胞凋亡、纠正能量代谢紊乱、抑制EAA毒性、Ca2+拮抗等以及恢复期促进内源性内源性血管新生和神经修复。因此，针对不同时期的病理特征进行药物研究，临床给予精准的治疗措施，可能是今后IS的研究领域和治疗方向，对提高临床疗效、改善IS患者预后具有重要的意义。