PPARα途径治疗阿尔兹海默症研究进展

郑 赫 张东方

（1.中国医科大学沈北校区，辽宁锦州 110122；2.中国医科大学药学院，辽宁沈阳 110122）

1 阿尔兹海默症的病理改变

阿尔兹海默症（AD），临床表现为进行性认知障碍，是一种最常见的神经退行性疾病。目前还没有有效的预防措施[1]。AD 主要的神经病理学特征是由毒性淀粉样β（Aβ）聚集体组成的细胞外老年斑（SP）沉积，以及源自微管相关蛋白Tau 蛋白过度磷酸化的细胞内神经原纤维缠结（NFT）形成[2]。现如今，越来越多的证据表明，AD 与多模态病理有关，多模态病理是由细胞信号通路同时发生的多种基本变化引起的，包括内小体/溶酶体通路的损害[3]、钙稳态的破坏[4]、突触可塑性的丧失[5]和海马神经营养因子的下调[6]等。

2 PPARα 的定义

过氧化物酶体增殖物激活的受体（PPARs）是一组三种转录因 子（PPARα、PPARβ/δ 和 PPARγ），由 N 端的DNA 结合域（DBD）和C 端的配体结合域（LBD）组成。然而，PPAR 的三种类型的同种型在组织分布和生理作用上各不相同[7]。PPARα 调控线粒体代谢，包括脂肪酸β氧化途径、能量过程、糖代谢、氧化还原状态和谷氨酸能、胆碱能/多巴胺能神经传递。此外，PPARα 还参与淀粉样β 前体蛋白（APP）在大脑中的代谢，并直接或间接地通过Aβ 参与Tau 蛋白的磷酸化。PPARβ/δ 调节中枢神经系统细胞分化、脂质代谢和髓鞘化过程。PPARγ 及其辅助激活剂PGC-1α 在神经变性和神经侵袭中的细胞分化和线粒体生物发生中起着重要作用[8-9]。

本综述旨在描述PPARα 在阿尔兹海默症中的作用，并证明该受体可能是一种具有良好前景的新的AD 治疗的策略。

3 PPARα 对阿尔兹海默症的治疗

3.1 PPARα 与神经营养的关系

有研究表明[10]，PPARα 直接与海马记忆形成的MAS-ter 调节因子cAMP 反应元件结合蛋白（CREB）的亲运动区域结合，并促进CREB 和CREB 依赖的神经营养因子的表达。脑源性神经营养因子（BDNF）是 CREB 的下游靶点[11]，长期以来一直被认为直接刺激海马神经元的生长和功能[12]。BDNF 的基因传递被发现有利于AD 小鼠模型中认知健康和海马记忆的恢复[13]，Jiang 等[14]也发现，PPARα 受体的激动剂也可以通过提高BDNF 的水平来发挥神经保护的作用。

Yin 等[15]的数据表明，ICS II 通过参与大鼠的BDNF/TrkB/CREB 信号传导和 PPARα 和 PPARγ 的上调来抑制淀粉样蛋白生成，进而改善CCH（慢性脑灌注不足）诱导的认知缺陷。

研究结果[16]表明，BACE-1 的表达受到AD 和ASD中几种转录因子的显著调节以及NF-кB 和PPARα 对炎症的影响。在AD 患者中活化的小胶质细胞和星形胶质细胞分泌多种异常表达的促炎细胞因子和趋化因子，如IL-1、TNF-α、IL-6、IL-8 和 TGF-β[17]。Chandra 等[18-19]发现在AD 动物模型（5X FAD）中，PPARα 的激活剂（肉桂酸和吉非罗奇）能减少小胶质细胞和星形胶质细胞活化从而减少神经损伤，改善空间学习和认知功能。刘铮等[20]发现，AdipoR2 通过PPARα 途径的激活来刺激神经可塑性，该途径可抑制炎症和氧化应激，以上表明PPARα 激活后，可能通过抑制炎症反应的发生，进而促进BACE-1的表达，从而达到治疗AD 的作用。

3.2 PPARα 与突触可塑性的关系

海马神经元的突触可塑性受一组离子通道控制，该离子通道通过树突棘调节钙离子的进入，从而调节突触强度并通过突触传递来调节神经元的通讯[21]。NMDA 和AMPA 与其受体（GluR1，NR2A）结合后，增强钙离子内流，从而触发一系列细胞内信号事件，导致CREB 的磷酸化。CREB 是长期记忆形成的一种主要调节因子，在大脑突触可塑性的形成中有着重要的作用[22-23]。离子型钙进入还以动作电位的形式调节神经信号的传递，并在神经递质释放中起直接作用[24]。Patel 等[25]的研究表明，PPARα 上的Y314 残基与阿司匹林（可作为PPAR-α 的一种激动剂）的相互作用对NMDA 和AMPA 依赖的钙进入的激活起到了至关重要的作用。因此，PPARα 通过对这些受体的调节，在诱导突触可塑性和长期记忆方面具有持久的意义。

3.3 PPARα 与 Aβ 蛋白的关系

众所周知，大脑皮层和海马区的Aβ 合成失调以及老年斑的出现是AD 的病理标志[26-27]。Chandra 等[28]发现，口服小剂量阿司匹林可参与降低5XFAD 动物海马的斑块负担，而未能激活5XFAD/PPARα-null 动物的海马内溶酶体活性，继而不能降低Aβ 斑块的含量。Alexandre等[29]的研究表明，PPARα 激动剂（WY14643）可增加海马神经元ADAM10（可减少Aβ 的产生）的表达，但缺乏PPARα 的神经元中，ADAM10 存在缺陷，这表明了PPARα 在降低Aβ 中是不可缺少的。Corbett 等[30]的数据表明，PPARα 通过淀粉样蛋白生成途径参与APP 代谢。PPARα 激活 α 分泌酶并抑制 BACE-1，而 BACE-1 是负责Aβ 肽释放的关键酶。然而，关于它在Aβ 肽转运中的作用以及它在AD 中降解的机制，尚不清楚。Zhang 等的数据表明PPARα 激动剂（GW7647）通过抑制BACE-1的活性调节淀粉样β（Aβ）的产生。此外，Zhang 等[31]的研究还表明，PI3K 通过调节PPAR 的信号转导，减少了Aβ 的产生。然而在AD 患者中PPARα 可能会通过淀粉样蛋白途径激活APP 的代谢，并释放或积累脑中的Aβ，而过量释放的Aβ 可能导致PPARα 的改变，从而结束恶性循环，表明其可能直接或间接的参与Tau 蛋白的磷酸化过程。Blasko 等[32]在临床上对患者进行纵向治疗时，观察了PPARα 激动剂（fibrates）的抗淀粉样作用，这些患者的Aβ1-42 浓度较年龄相近，未经治疗的健康人（对照组）低。因此，通过各类激动剂激动PPARα 似乎是AD 治疗的一个很有前景的方法。

最近，Ghosh 等[33]证实，吉非罗齐可通过激活PPARα，诱导TFEB 转录增加和刺激脑细胞溶酶体生物发生。Chandra 等发现，在AD 动物模型（5X FAD）中，PPARα 的激活剂（肉桂酸和吉非罗奇）降低了海马和皮层的淀粉样斑块。除此之外，Luo 等[34]发现，PPARα 的激动剂吉非罗奇和Wy14643，通过诱导人小胶质细胞和U251 人胶质瘤细胞自噬，稳定表达了人APP（β 前体蛋白）的突变体（APP-P.M671L），并且这种效应是具有PPARA 依赖性的。Luo 等还发现，用吉非罗齐或Wy14643治疗APP-PSEN1ΔE9 小鼠后，海马和皮层组织中的可溶性Aβ 和不溶性Aβ 水平降低，这促进了募集小胶质细胞和星形胶质细胞靠近Aβ 斑块，增强自噬体的生物发生，这表明，PPARα 可通过细胞自噬和诱导溶酶体的发生，降低Aβ 的水平，体现了其在治疗AD 上的良好前景。

3.4 PPAR 在线粒体功能调控中的作用

线粒体紊乱在衰老和神经退行性疾病中，是一种至关重要的病因。Shreekrishna 等[35]报道PPAR-α 增加了编码与脂质代谢相关的线粒体酶的基因表达，其中包括肉碱棕榈转运酶1（CPT1）、中链酰基-CoAde 氢化酶、酰基-CoA 氧化酶和脂肪酰基-CoA 合酶。此外，PPAR-α激活编码脂肪酸（FA）及其衍生物转运蛋白的基因，使其进入β-氧化途径。PPARα 还诱导编码转运酰基肉碱酯基因的蛋白质表达，进而使游离的肉碱穿过线粒体膜[36]。此外，PPARα 与RXR 共同激活了编码丙二酰CoA 脱氢酶（MLYCD）基因的启动[37-38]。研究表明[39-40]，PPARα、PPARγ 及其辅激活剂PGC-1α 是线粒体生物发生过程中，激活线粒体转录和核转录的重要因子，包括TFAM 转录因子A 线粒体、NRF1、NRF2、YY1、SP-1。线粒体生物发生受不同信号通路和激活线粒体的形成和组装的转录复合物的调控。

核受体超家族、PPARs、DNA 结合的PARPs 和核定位的组蛋白脱乙酰酶III 型、Sirtuins（SIRT-1 和SIRT-6）等调控网络蛋白的数量与线粒体的动力学和功能有关，可能在神经退行性疾病的发生和发展中起重要作用[41]，表明PPAR-α、PGC-1α 和其他核受体家族有希望成为AD 治疗中极具前景的靶点[42]。

3.5 PPARα 与脂代谢的关系

PPARα 在肝脏、心脏和肾脏等以脂肪作为能源的组织中高度表达[43-44]。Reddy 等[45]发现，在不同配体激活PPARα 后（纤维药物、短链脂肪酸、二十烷类等），PPARα-RXRα 异二聚体被募集到编码经典β-氧化途径的基因的启动子上。Gonzalez 等[46]发现，在PPARα 的空小鼠中，脂肪酸β-氧化途径减少。由此，PPARα 作为一种核激素受体家族转录因子，通过控制肝脏脂肪酸的代谢，将脂肪和记忆两者联系起来。然而，Patrizia 等[47]发现，外周PPARα 可能通过迷走神经调节去甲肾上腺素能神经传递到杏仁核，以响应N-油酸乙醇酰胺，表明这可能是一种间接机制，因为外周PPARα 不应在转录水平上调节海马主调节剂CREB，但这为通过实现PPARα 与相应配体的结合和维持海马PPARα 的正常水平的途径，进而改善海马的功能和抵抗记忆的丧失，开辟了重要的可能 性。

4 总结

本文综述了PPARα 在阿尔兹海默症中的作用。多种激动剂通过激动PPARα，在动物实验中取得了不菲的成果，然而能否在人类中使用仍有待研究。此外，仍存在许多机制方面的问题，如其在Aβ 肽转运中的作用以及在AD 中降解的机制，尚不清楚。目前PPARα 可能是AD 和其他神经退行性和神经发育障碍的新治疗策略的极具前景的靶点，然而，它在大脑中的各类作用机制应该获得更深入的描述，以便能够成功地应用。