HBeAg阴性慢性乙型肝炎的诊治进展

陈华仙，韦 嘉

1 昆明医科大学，昆明 650000；2 昆明医科大学第四附属医院 感染-肝病科，昆明 650000

HBV感染是严重危害人类健康的重大公共卫生问题。全世界约有2.4亿慢性HBV感染者，每年大约65万人因HBV相关终末期肝病去世，包括肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)[1-3]。目前我国约有2000万的慢性乙型肝炎(CHB)患者[4]，其中约有53.7%的患者为HBeAg阴性CHB[5]，而且HBeAg阴性CHB患者的比例仍在增加[6]。对比HBeAg阳性CHB患者，HBeAg阴性CHB患者血清HBV DNA和ALT水平较低，但此类患者的平均年龄偏大，肝纤维化程度重，发展为肝硬化、HCC的风险明显升高(20.5% vs 8.7%)[7]。因此需要对此类患者进行准确的诊断及有效的抗病毒治疗,故本文将其临床诊疗方面的研究进展进行综述如下。

1 HBeAg阴性CHB的发病机制

HBeAg是HBV在人体内复制过程的一个主要产物，由HBV PC区(nt1814-1901)编码并由基本核心基因启动子(BCP)区(nt1742-1849)调控。目前对于HBeAg阴性的CHB患者，其阴性的机制包括：(1)免疫清除期HBeAg阴转；(2)由于宿主本身的免疫因素导致HBV出现变异。目前研究[8]认为出现HBeAg阴性变异株最常见的变异位点是前C/BCP区。前C/BCP区基因位点突变，HBeAg表达下调或不表达[9]，但病毒复制仍处于较高水平，机体免疫功能未被激活，病毒对免疫逃逸，机体无法对病毒清除，病情继续进展，导致此类患者的病程趋于慢性化[10]。

2 HBeAg阴性CHB的诊断

我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[11]对HBeAg阴性CHB描述为血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，多同时伴有抗-HBe阳性，HBV DNA定量水平在2×103IU/ml以上，ALT反复异常，或肝组织学炎症活动度在2级及以上和(或)纤维化程度在2期及以上。

HBeAg 阴性CHB的临床特点：(1)患者平均年龄偏大，而且以男性为主；(2)HBeAg阳性CHB患者的组织学改变主要为炎症坏死，HBeAg阴性CHB患者主要为纤维化[12]；(3)病毒血症和转氨酶异常反复出现，自发或持续缓解现象很难出现[13]；(4)治疗时间长，停药时间难以确定；(5)治疗结束后应答维持时间短，容易复发。

3 HBeAg阴性CHB的治疗

HBeAg阴性CHB的治疗指征为[11]：(1)血清HBV DNA阳性,若其ALT持续异常，且排除ALT升高的其他原因，建议抗病毒治疗；(2)肝硬化的CHB患者，只要HBV DNA阳性，予抗病毒治疗；(3)对于失代偿期肝硬化患者，只要HBsAg阳性，予抗病毒治疗；(4)血清HBV DNA阳性，ALT正常者，有以下一种情况者，应给予抗病毒治疗：①肝组织学检查存在炎症活动度在2级及以上和(或)纤维化程度在2期及以上；②年龄超过30岁并且有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史；③ALT持续正常，年龄大于30岁、无肝硬化或肝癌家族史患者，建议行肝纤维化无创诊断技术检查；④HBV相关肝外表现。CHB抗病毒治疗的目标是：长期抑制HBV复制，减轻肝组织炎症坏死及纤维化程度，改善肝功能，减少肝脏炎症发作，延缓或阻止肝硬化或HCC或其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间[11,14-15]。对于此类患者的治疗终点：有研究[16-19]表明，在HBeAg阴性CHB患者中，HBsAg定量检测有助于预测抗病毒治疗的临床结局，指导治疗方案的调整。我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[20]对CHB治疗首次提出了临床治愈的概念。《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[11]再次强调了临床治愈的概念：即停药后HBV DNA 持续阴性，ALT复常，HBsAg消失，肝组织学改善。因此，HBeAg阴性CHB治疗后可靠的停药标准可以是HBsAg清除或检测不出。

对于HBeAg阴性CHB患者，全球已经批准的抗病毒的药物主要有2类，即核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues，NA]和IFN。NA通过抑制HBV逆转录酶的活性起到抑制病毒的作用，目前的一线药物是恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯和富马酸丙酚替诺福韦片；IFN主要通过诱生抗病毒蛋白及免疫调节双重活性实现抗病毒作用，目前首选的IFN为PEG-IFN。NA能够长期抑制HBV DNA，但对cccDNA没有直接作用，而cccDNA是产生HBV的模板[21]。据估计，绝大多数患者需要数十年的NA治疗才能实现HBsAg清除[22]，有的患者需要长期甚至终生的NA治疗。因此，NA抗病毒治疗存在HBsAg清除率极低，停药困难，长期用药容易出现耐药，增加患者经济负担等问题。但IFN的适用存在适用人群有限、耐受性差、不良反应多、疗程有限、应答率不高等问题。因此目前NA和IFN联合治疗成为重要选项之一，是现阶段最可能实现临床治愈的有前景的治疗策略[23]。

3.1 NA与IFN起始联合治疗 Piccolo等[24]的研究显示，在HBeAg阴性的CHB中，PEG-IFNα-2a加阿德福韦酯治疗48周，其HBV DNA抑制效果优于PEG-IFNα-2a单药治疗(67% vs 37%，P=0.02)，ALT正常化优于单药治疗(57% vs 30%，P=0.03)。Tangkijvanich等[25]的研究也发现PEG-IFN单药治疗HBeAg阴性CHB患者，与PEG-IFN联合恩替卡韦治疗相比，在第48周，单药治疗中未检测到HBV DNA(<10 IU/ml)的患者比例明显低于联合组(41.3% vs 87.3%，P<0.001)，但是单药组的HBsAg清除率与联合治疗组无显著差异(9.5% vs 3.2%,P=0.273)。Stelma等[26]研究发现PEG-IFN和阿德福韦酯联合治疗48周，HBeAg阴性患者5年累积HBsAg阴转率为19.3%。

3.2 经治患者加用IFN类或NA治疗 Lampertico等[27]研究显示，在正在进行的NA单药治疗的HBeAg阴性CHB、HBV基因D型患者中加用PEG-IFNα-2a，耐受性良好，治疗48周停药时HBsAg检测不到(<10 IU/m1)的比例为 7.0%。王建彬等[28]对110例HBeAg阴性CHB接受PEG-IFNα-2a治疗12周病毒学应答不佳的患者分2组，试验组为联合拉米夫定，对照组为联合阿德福韦酯。结果显示，2组患者血清HBsAg水平均逐渐下降，HBV DNA阴转率增加，ALT复常率提高，说明拉米夫定及阿德福韦酯联合PEG-IFNα-2a可更强抑制病毒复制，改善肝功能。

3.3 NA经治患者换用IFN类治疗 Tatsukawa等[29]的研究招募了21例HBeAg阴性CHB患者，这些患者使用NA治疗的时间均超过1年。10例患者换用PEG-IFNα-2a治疗，治疗48周；11例患者使用NA加用PEG-IFNα-2a的联合治疗方案，治疗48周。结果显示，在使用PEG-IFNα-2a治疗期间有8例患者的HBsAg降低程度超过1 lg IU/ml，其中换用PEG-IFNα-2a治疗的例数略高于联合治疗的患者(6 vs 2，P=0.063)，进行多变量分析表明HBsAg降低程度与换用PEG-IFNα-2a治疗有一定的相关性，即换用PEG-IFNα-2a治疗的患者更容易获得HBsAg的降低。李红[19]的研究纳入185例NA经治HBeAg阴性CHB患者，分为2组，A组患者(n=91)换用IFNα治疗，B组(n=94)患者继续使用NA治疗，随着治疗时间的延长，A组的HBsAg阴转率逐渐提高，在各随访点(第3、6、12、24、30个月)的差异均具有统计学意义(P值均<0.000 1)，并且在停药后6个月(第30个月)仍维持较高阴转率。而B组患者，在各随访点均未出现HBsAg阴转。A组患者发生HBsAg阴转的概率高于B组(P<0.05)。因此NA经治患者换用IFN类治疗的方案可用于治疗HBeAg阴性CHB的患者。

张文宏等[30]提出了对HBeAg阴性CHB患者，PEG-IFN治疗24周时，若HBsAg下降≥1 1g IU/ml，继续治疗至48周；若24周时HBV DNA下降<2 lg IU/ml，可以联合NA治疗。PEG-IFN治疗24周时，若HBsAg下降<1 lg IU/ml且 HBV DNA下降<2 lg IU/ml，建议停用PEG-IFN，使用NA长期治疗。对PEG-IFN治疗48周HBV DNA降至检测下限且HBsAg降至10 IU/ml的患者，若追求临床治愈可延长治疗至72周或更长，否则停用PEG-IFN，使用NA长期治疗。

综上所述，对于HBeAg阴性CHB患者，为了提高HBV DNA抑制效果，增加HBsAg的清除率，进一步达到临床治愈，可以给予NA与IFN联合或序贯治疗。

4 展望

HBeAg阴性CHB与HBeAg阳性CHB存在显著差别，国内外学者从病原学、发病机制、病理机制、抗病毒治疗等方面对HBeAg阴性CHB作了大量的研究，但现阶段，主要是使用NA进行抗病毒治疗，只能最大限度的抑制病毒复制，很难实现临床治愈。要进一步追求HBeAg阴性CHB治疗的理想目标：HBsAg清除或检测不出甚至完全清除HBV。目前的研究表明，NA和免疫调节剂序贯或联合治疗可实现这一目标。但是在何种人群中、何时进行、具体联合策略仍有待进一步验证,需要更多研究数据证明这种序贯或联合治疗方案的安全性。