单核细胞趋化蛋白-1与早发冠心病及其传统危险因素关系的研究进展△

郭福佳，周 香，袁正强

（1.遵义医科大学，贵州遵义 563000；2.遵义医科大学第三附属医院心血管内科，贵州遵义 563000）

提要：单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）可诱导和活化单核/巨噬细胞，其与冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的早发、进展、诊疗、预后及传统危险因素密切相关。本文就此进行综述，为其临床应用提供参考依据。

全球疾病负担研究分析表明，缺血性心脏病仍是各国主要疾病负担之一，也是导致病死率上升和伤残调整生命年升高的主要原因之一［1］。其中，冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary artery disease，CAD）是发达地区和发展中地区最常见的心血管疾病［2］。CAD 是一种以冠状动脉重构和狭窄为特征的复杂慢性炎症性疾病，是遗传和环境因素相互作用的结果［3］，早发CAD（premature coronary artery disease，PCAD）作为CAD的一种特殊形式，是指CAD发病年龄男性＜55岁，女性＜65 岁［4］。据研究报道，我国35～44 岁青年心血管患者呈逐年上升趋势［5］，我国PCAD 已趋于普遍化。此外，PCAD 患者更易发生急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS），其病死率高，远期预后差，严重威胁民众的生命及财产健康［6］，故PCAD的危险指标监测尤为重要。

单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）可诱导和活化单核/巨噬细胞在血管内皮下炎症反应区域黏附和迁移，被认为是致动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）形成及进展的关键因子［7］。且相关研究表明，血清MCP-1浓度与PCAD相关危险因素［男性性别、吸烟、肥胖、糖尿病、原发性高血压（高血压）以及脂代谢异常等］呈正性相关，还可能介导着这些危险因素致AS的部分效应［8］。MCP-1与CAD的早发与进展密切相关，可成为PCAD潜在的危险生物标志物，为PCAD 的预防、诊疗提供新方向。本文就MCP-1与PCAD及其传统危险因素关系进行综述。

1 单核细胞趋化蛋白-1 及其受体

MCP-1 是C-C 趋化因子家族成员之一，它由CC 趋化因子配体2 基因编码，也称为趋化因子C-C 基序配体2［Chemokine（C-C Motif）Ligand 2，CCL2］，MCP-1 基因包含3 个外显子和2 个内含子，位于染色体的17q11.2-q21.1上。其前体含有一个信号肽，由23 个氨基酸组成，成熟的MCP-1 为76 个氨基酸，形成一个单体多肽。MCP-1 可由多种细胞产生，包括系膜细胞、星形细胞、内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、平滑肌细胞及氧化应激、细胞因子或生长因子诱导后的单核细胞和小胶质细胞［9］。CCL2 受体（CC chemokine receptor 2，CCR2）多在单核/巨噬细胞上表达，这些受体的表达对巨噬细胞通过与相关趋化因子结合而发挥进一步的生物学功能至关重要［10］。

趋化因子及其受体共同参与白细胞正常免疫功能及其在炎症性疾病中的转运，CCR2 是单核细胞和巨噬细胞转运的关键调节因子，参与AS、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和肥胖等疾病的致病过程。MCP-1 的结构主要有3 部分，包括1 个N 端、1 个N 环以及1 个β3 区，MCP 对CCR2 有不同的作用和亲和力，趋化因子的N 端是决定亲和力和效应的主要部位，通过研究MCP-1 与CCR2 的相互作用，确定MCP-1 的N 端是在CCR2 上结合和信号选择性的主要决定因素，在对CCR2 突变体的分析中，发现一个位于CCR2 跨膜螺旋3、5、6 和7 之间的CCR2 残基簇，可能是趋化因子N 末端的关键结合位点，这个位点可能是未来发展小分子CCR2 抑制剂的合适靶点，在AS、肥胖、糖尿病和其他巨噬细胞相关炎症疾病中有潜在的应用前景［11］。

2 早发冠心病传统危险因素

PCAD 患者体内氧化应激水平较健康成人明显升高，其体质量指数以及血清总胆固醇、三酰甘油、超敏-C 反应蛋白也表现为高浓度，与老年CAD 患者相比，PCAD 患者心血管相关的危险因素（吸烟、2 型糖尿病、脂质代谢异常、高血压、CAD 家族史）更为常见，相反，心血管保护因素（高密度脂蛋白胆固醇浓度）明显降低［12］。

3 早发冠心病传统危险因素与单核细胞趋化蛋白-1的关系

3.1 性别与单核细胞趋化蛋白-1 的关系

目前，性别与血清MCP-1 关系的研究少见，但雌激素与MCP-1 的关系已得到证实，相关研究发现，未行雌激素替代治疗的绝经期女性血清MCP-1 浓度显著高于治疗组，与同龄男性相近，且MCP-1 浓度与雌激素用量呈负相关［13］。Miyatani 等［14］发现，雌激素可促脂联素表达，并下调血清MCP-1 浓度，以起到心血管保护作用。提示男性及绝经期妇女是高MCP-1 浓度的危险因素，可能与其心血管疾病多发、早发有关。

3.2 吸烟与单核细胞趋化蛋白-1 的关系

Komiyama 等［15］对血清MCP-1 浓度进行了大样本分析，在调整性别差异后发现，吸烟者血清MCP-1 浓度与吸烟时间呈正相关，且吸烟时间是吸烟者血清MCP-1 浓度的独立决定因素。动物实验中，大剂量吸烟可显著增加小鼠主动脉弓AS 斑块面积，显著上调包括MCP-1 在内的小鼠AS 标志物的表达。暴露于高剂量香烟浓度的载脂蛋白（E）基因缺乏小鼠MCP-1 mRNA 表达水平显著增加，而暴露于低剂量香烟浓度小鼠的MCP-1 mRNA 表达与健康小鼠相比差异无统计学意义（P＞0.05）［16］。表明吸烟时间及浓度均为MCP-1 浓度的决定因素。

3.3 高血压与单核细胞趋化蛋白-1 的关系

国外Komiyama 等［15］发现，在吸烟者中，高血压患者血清MCP-1 浓度显著高于正常血压者，收缩压是吸烟者血清MCP-1 浓度的独立决定因素，且ACS 更容易发生在长期吸烟的高血压患者中；与吸烟者不同，非吸烟者血清MCP-1浓度与收缩压或舒张压无相关性。但也有研究表明，高血压患者血清MCP-1 浓度与正常血压者相比差异具有统计学意义（P＜0.05）［17］。国内方水晶等［18］研究发现，高血压患者血清MCP-1 浓度明显高于正常组，且随高血压分级的增加逐渐升高，各级之间差距具有统计学意义（P＜0.05）。

3.4 年龄与单核细胞趋化蛋白-1 的关系

Komiyama 等［15］的研究表明，无论吸烟与否，年龄都与血清MCP-1 浓度呈正相关，且年龄还是非吸烟者血清MCP-1 浓度独立的决定因素。此外，Bennett 等［19］证实，随着儿童年龄的增加，血清MCP-1 浓度逐渐升高。表明在没有相关因素的影响下，健康成人及儿童血清MCP-1 浓度都与年龄呈正相关。

3.5 体质量指数与单核细胞趋化蛋白-1 的关系

国外已有研究证实，血清MCP-1 与体质量指数呈正相关，这与国内相关研究一致［20］。但Komiyama 等［15］发现，体质量指数对MCP-1 的影响基于吸烟与否，在吸烟者中，体质量指数与血清MCP-1 无相关性，但其却是非吸烟者血清MCP-1 的独立决定因素。表明MCP-1 与体质量指数有着正性关系，但可能受其他因素的影响。

3.6 胰岛素抵抗、肥胖与单核细胞趋化蛋白-1 的关系

CCL2 可由肥胖患者成熟的脂肪细胞本身大量表达，其在单核/巨噬细胞浸润脂肪组织的过程里起着中枢趋化作用，促炎症单核细胞在脂肪组织中的吸收是导致低级别炎症和胰岛素抵抗（insulin resistant，IR）的关键，与肥胖患者IR 发生直接相关［21］。Rǎcǎtǎianu 等［22］也证实，IR 患者血清MCP-1 浓度明显高于无IR 患者，且随腹部体脂以及血清三酰甘油浓度的上升而上升。在探究高胆固醇饮食大鼠MCP-1 浓度的动物实验中，模型组大鼠血管炎症分子MCP-1 mRNA 及蛋白表达均明显高于健康大鼠［23］。表明CCL2 浓度与IR 以及体脂之间可能互为正相关，形成恶性循环参与到PCAD 的致病中。

4 早发冠心病的发生及进展与单核细胞趋化蛋白-1的关系

AS 是PCAD 的基本病理学基础，AS 病变从形成到累积达到CAD 造影阳性标准的过程是一种炎性改变过程，受诸多因子的影响，诸多的研究发现血清MCP-1 与AS 的发生及进展过程有着密切联系，成为CAD 早发及进展的关键影响因子。

AS 为慢性炎症性改变，循环中单核细胞向动脉壁内膜损伤部位的迁移、黏附、聚集及活化是早期病变形成的中心环节，而MCP-1 在这中间发挥重要作用。早在1991年Yla-Herttuala 等［24］就在人类的AS 病变部位检测到较高的MCP-1 表达，表明MCP-1 对AS 的发生、发展可能具有重要催化作用。这在动物实验中得到证实，研究发现，MCP-1缺乏可显著下调低密度脂蛋白基因丧失小鼠的AS 病变范围［25］。同理，抑制载脂蛋白（E）基因缺乏小鼠的CCR2，可有效抑制小鼠疾病模型中AS 的发生及发展［26］。此外，相关研究发现，在ACS 患者中，血清MCP-1 浓度和CCR2 蛋白表达显著增加，表明MCP-1与斑块不稳定密切相关［27］。

5 冠心病早发及进展的可能机制与单核细胞趋化蛋白-1的关系

5.1 单核细胞趋化蛋白-1 在低密度脂蛋白胆固醇相关动脉粥样硬化中的作用

“内皮损伤学说”一直是海内外学者讨论的热点，支持该学说的学者普遍认为AS 相关危险因素最后都会损伤动脉内皮结构的完整性，而低密度脂蛋白胆固醇可通过破损处进入壁的内膜并氧化修饰，对内皮进一步造成损伤。同时，单核细胞黏附因子表达增加，与内皮黏附增加，并从内皮间移入内膜下，进一步吞噬氧化后的低密度脂蛋白胆固醇转变为巨噬细胞源性泡沫细胞，最终形成AS最早期病变。氧化后的低密度脂蛋白胆固醇还是一种有效的炎症分子诱导剂，它通过刺激内皮细胞释放MCP-1，进而诱导更多的单核细胞进入动脉壁形成巨噬细胞源性泡沫细胞，促进斑块的形成、生长以及炎症反应［28］。这表明，内皮的过早损伤以及MCP-1 对低密度脂蛋白胆固醇相关AS的诱导促进作用可能是CAD早发及进展的关键之一。

5.2 单核细胞趋化蛋白-1 在平滑肌相关动脉粥样硬化中的作用

在正常成人动脉中，平滑肌细胞表现出一种维持血管张力的收缩表型。然而，在血管损伤后，它们转变成一种合成表型，其特征是增殖和迁移增加，导致AS 的进展和新内膜增厚。Roque 等［29］对CCR2-/-和CCR2+/+两种基因模型小鼠进行了实验，在损伤动脉之后发现，CCR2-/-小鼠的内膜增生较CCR2+/+小鼠明显减少，由此推断MCP-1/CCR2 通路是AS 平滑肌细胞增殖和迁移过程中的一个重要环节，与CAD 的早发及进展密切相关。

5.3 单核细胞趋化蛋白-1 与血管胶原基质之间的结合作用

PCAD 在相关危险因素的作用下，内皮的损伤不仅会使MCP-1 浓度升高，还会导致血管胶原基质的暴露。研究发现，MCP-1 与血管胶原基质之间存在结合作用，与胶原基质结合的MCP-1 能诱导单核细胞迁移，这种反应是由于MCP-1 所致，因为MCP-1 抗体的使用可使这种迁移反应明显减少。此外，与胶原结合的MCP-1 与游离MCP-1相比，能引起更大的迁移反应，清楚地显示了一种活性的、与胶原结合的MCP-1梯度的存在，并表明MCP-1 与胶原的结合可能是加速单核细胞向体内炎症部位募集的原因［7］。这提示MCP-1 与血管内皮损伤处胶原基质的结合可能是斑块过早形成并快速进展的原因之一。

6 早发冠心病的药物治疗及预防与单核细胞趋化蛋白-1的关系

PCAD 的治疗与MCP-1 密切相关。一方面，PCAD 传统危险因素均能引起MCP-1 浓度的升高，故需严格控制传统危险因素，降低血清MCP-1 浓度，可减轻传统危险因素通过MCP-1 致PCAD 的这部分效应。另一方面，MCP-1是一种炎性因子，能促进AS 的发生、发展，进而导致CAD的早发，因此，通过药物阻断“炎症假说”机制在预防和治疗AS 的发生、发展中有着重要地位［30］。Ni 等［31］开展了以MCP-1 为靶点的AS 治疗研究，通过用N 端缺失的MCP-1 基因转染载脂蛋白（E）基因缺乏小鼠，发现转染后不仅有效抑制了小鼠AS 病变的发生，而且还能限制AS 的发展，使不稳定的AS 斑块转化为更稳定的AS 斑块，从而显著地减轻AS 病变程度，这与Huma 等［11］推断通过抑制CCR2 靶点来治疗及预防AS 的观点是一致的。

7 早发冠心病的诊断及监测与单核细胞趋化蛋白-1 的关系

为了预防CAD 的早发，可对AS 斑块早期分子标记物进行成像，并量化疾病进展的程度，进行早期干预。Kao等［32］将单核细胞靶向氧化铁磁性纳米粒与MCP-1 结合，作为诊断及量化AS 进展的工具，发现MCP-1-磁性纳米粒结合模型在体外荧光显像中与单核细胞共定位，进一步在载脂蛋白（E）基因缺失小鼠中注射磁性纳米粒，通过体内成像系统和磁共振成像，在单核细胞聚集的特定器官或区域（尤其是AS 模型小鼠的主动脉）中发现大量磁性纳米粒聚集，染色实验证实MCP-1-磁性纳米粒结合模型与AS 斑块的共定位，这不仅证实了MCP-1 趋化单核细胞致AS 的能力，还表明MCP-1-磁性纳米粒模型结合体外成像系统作为AS 的诊断及监测工具具有广阔的应用前景，为PCAD 的诊断提供了新思路。

8 早发冠心病的预后与单核细胞趋化蛋白-1 的关系

Ding 等［33］发现，CAD 患者血清MCP-1 浓度与死亡风险呈非线性相关，MCP-1 的低浓度和高浓度都与CAD 患者的全因和心血管病死亡风险增加有关。此外，MCP-1与斑块不稳定密切相关，是ACS 后梗死心肌不良重构的重要介质。研究表明，MCP-1 浓度的基线升高和持续升高可能是ACS 事件后病死率的独立预测指标。同时，尽管MCP-1 参与AS 的发病机制，但它对亚临床AS 患者风险预测可能没有意义［34］。MCP-1 对CAD 的预后评估是基于MCP-1 对AS 斑块的作用而言，PCAD 作为CAD 的一员，其斑块为软斑块，较成熟CAD 更加敏感，MCP-1 对于PCAD的预后评估更加有意义。

9 总结与展望

MCP-1 具有诱导和活化单核/巨噬细胞在血管内皮下炎症反应区域黏附和迁移的能力，是AS 发生、发展中不可或缺的一部分。越来越多的研究发现MCP-1 与CAD 的早发及进展有着密切联系，不仅与PCAD 传统危险因素密切相关，更直接参与PCAD 发病的多种炎性机制。MCP-1 相对传统危险因素更具参考意义，它可成为PCAD 的潜在危险指标，为PCAD 的预防、诊治以及改善预后提供新方向。