滋肾育胎丸联合间苯三酚用于既往胚胎移植失败患者中的疗效

刘小稳 刘子霞

中国人民解放军第九十一中心医院生殖中心，河南省焦作市 454000

随着现代生活节奏的加快及人们生活习惯的改变，不孕症在近年来呈现明显的上升趋势，与恶性肿瘤和心脑血管疾病并列为影响人类生存质量的三大疾病[1]。辅助生殖技术是不孕症患者有效的干预手段，被广泛应用到全世界范围内。冻融胚胎移植(FET)在降低治疗费用、减轻卵巢过度刺激综合征等方面具有明显优势，但仍存在一定的失败率[2]。本文观察滋肾育胎丸联合间苯三酚在既往胚胎移植失败患者中的作用效果，以为临床提供依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以2017年5月—2018年5月在我院生殖医学研究中心行FET的160例患者作为观察对象，既往具有3次及以上胚胎移植失败史。纳入标准：年龄<42岁；符合冻融胚胎移植适应证；近半年内无宫腔侵袭治疗史；家属及患者均知情同意。排除标准：生殖道畸形、先天性性腺发育不全及子宫性闭经等器质病变；子宫内膜异位症、输卵管积水；心、肝、肾功能障碍及内分泌系统病变；染色体病变；精神类疾病及恶性肿瘤。将所有入选对象按随机数字表法分成观察组和对照组，每组80例。观察组年龄25～41岁，平均年龄(32.17±6.09)岁；不孕时间3～10年，平均时间(4.58±1.23)年；既往胚胎移植失败3～7次，平均失败次数(5.26±0.75)次；BMI 18～35，平均BMI 24.72±5.39；此次胚胎移植数量2～3个，平均数量(2.11±0.58)个；优质胚胎数量1～2个，平均优质胚胎数量(1.49±0.32)个。对照组年龄26～40岁，平均年龄(31.75±6.01)岁；不孕时间3～9年，平均时间(4.37±1.15)年；既往胚胎移植失败3～8次，平均失败时间(5.37±0.79)次；BMI 18～34，平均BMI 24.32±5.18；此次胚胎移植数量2～3个，平均数量(2.06±0.59)个；优质胚胎数量1～2个，平均优质胚胎数量(1.52±0.35)个。两组年龄、不孕时间及体质量比较无明显差别(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 两组均采用降调+激素替代方案准备子宫内膜：于月经周期第2天开始肌注长效达菲林3.75mg，14d后口服戊酸雌二醇片(生产企业为DELPHARM Lille S.A.S.，国药准字号J20171038)，初始剂量为2mg/次，2次/d，用药5～7d视内膜厚度逐步增加剂量，最大量不超过4mg/次，2次/d，以此为维持剂量，定期超声检查内膜情况，当厚度≥8mm，开始加用地屈孕酮片[生产厂家：雅培贸易(上海)有限公司，批准文号：进口药品注册证号：H20130110，规格：10mg/片]20mg，bid，口服,并继续服用戊酸雌二醇片，共2周。冻融胚胎的准备：采用玻璃化冷冻技术，于常温下平衡液中平衡5～8min，再移动到冷冻液中1min，装上载杆，尽快投入液氮中保存。冷冻复苏试剂为日本加藤公司生产的Kotazato，将胚胎从液氮中取出后迅速浸入37℃预热的解冻液中1min，后转移至稀释液中3min，洗涤液中5min，2h后观察胚胎情况并移植，移植位置在宫底1.5～2cm处。移植第3天卵裂期胚胎按卵裂球发育速度和形态学指标进行分级，共4级，1～2级为优质胚胎,选择可用胚胎进行移植。对照组于胚胎移植前1d和移植当天肌内注射间苯三酚注射液(生产企业南京恒生制药有限公司，国药准字号H20046766)各40mg。观察组在对照组的基础上于月经干净后第1天给予滋肾育胎丸(生产企业广州白云山中一药业有限公司，国药准字号Z44020008)口服，5g/次，3次/d，直至移植后50d结束。

1.3 观察指标及判定标准 观察指标为两组患者入组时、移植日子宫内膜厚度、雌二醇(E2)、孕酮(P)水平，并观察两组妊娠情况及结局，妊娠情况观察生化妊娠、未妊娠、临床妊娠、隐匿性流产，妊娠结局观察早期流产、异位妊娠、活产。于胚胎移植后的第14天检测血β-HCG，测定值≥30IU/L时则诊断为生化妊娠[3]，反之为未妊娠。确诊生化妊娠后，在胚胎移植的第30天行阴道超声检查，若见胎囊、胎芽、原始心搏动则诊断为临床妊娠，反之则为隐匿性流产。持续随访观察至妊娠结束，记录两组早期流产、异位妊娠、活产情况[3]。

2 结果

2.1 两组入组时、移植日子宫内膜厚度、E2、P水平比较 两组入组时子宫内膜厚度、E2、P水平均无明显差别(P>0.05)，观察组移植日子宫内膜厚度、E2、P水平均明显大于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组入组时、移植日子宫内膜厚度、E2、P水平比较

2.2 两组妊娠情况、妊娠结局比较 与对照组比较，观察组生化妊娠率和临床妊娠率更高(P<0.05)，且活产率更高(P<0.05)，两组患者早期流产率和异位妊娠的差异无统计学意义(P>0.05)。见表2、表3。

表2 两组妊娠情况比较[n(%)]

3 讨论

虽辅助生殖及其衍生技术在近年来取得了明显的进步，但仍有部分患者遭遇胚胎反复移植失败的情况，给其造成沉重的心理压力和经济负担[4]。胚胎是否移植成功取决于胚胎、子宫内膜及胚胎和子宫内膜之间相互识别和相互容纳的过程[5]。对于多次移植优质胚胎均失败的患者而言，子宫内膜容受性差、胚胎和子宫内膜发育不同步是导致移植失败的主要原因[6]。目前，针对子宫内膜因素所致的胚胎移植失败患者，临床探索和尝试各种方法，以期改善内膜环境，提高助孕效果。

表3 两组妊娠结局比较[n(%)]

滋肾育胎丸的主要成分为菟丝子、砂仁、人参、熟地黄、桑寄生、阿胶、艾叶、首乌、白术、巴戟天、党参、枸杞子、鹿角霜、续断、杜仲，方中菟丝子补肾安胎，人参补气，而桑寄生、续断、杜仲、巴戟天助菟丝子补肾阳、益肾气，使胎元得固，党参、白术则有助于人参补气而安胎，熟地黄、枸杞子、何首乌、阿胶滋阴养血，砂仁理气，艾叶温经，全方共奏养血安胎、益气培元之功，在先兆流产和习惯性流产患者中均取得了良好的临床疗效[7-8]。

间苯三酚为亲肌性平滑肌解痉药，具有起效快、效果明显、患者耐受性好的优点，可选择性地作用于痉挛状态的平滑肌，且不干扰正常平滑肌，在解痉的同时也不会产生抗胆碱样反应，用于孕期子宫时可有效缓解因先兆流产等原因所致的早期子宫收缩。

本文中，对照组在胚胎移植前使用间苯三酚，观察组在对照组的基础上使用滋肾育胎丸，经比较显示，观察组移植日子宫内膜厚度较大(P<0.05)，E2、P水平及生化妊娠率和临床妊娠率明显更高(P<0.05)，而活产率更高(P<0.05)。胚胎移植过程中的清洗阴道、插入移植管等操作均不可避免的会引发宫缩，且强度和频率会随着胚胎移植管进入宫腔的时间增加而加重，从而影响胚胎着床。间苯三酚可选择性地作用于痉挛状态的子宫平滑肌，从而缓解子宫收缩，促进胚胎着床，而提高妊娠率。子宫内膜厚度是评价子宫内膜容受性的主要指标，会随着雌、孕激素周期发生变化，其生理厚度为胚胎植入提供了粘附场所和丰富的营养来源。滋肾育胎丸可有效促进性器官的血液供应和增强卵巢激素分泌作用，并提升孕酮水平，增加子宫容纳能力，为胚胎着床提供良好条件。两药联合可同时达到改善子宫内环境和消灭外源性刺激因素的目的，共同为胚胎着床保驾护航，最终提高助孕效果。

综上所述，滋肾育胎丸联合间苯三酚能有效改善既往胚胎移植失败患者子宫内膜厚度和激素水平，从而提高临床妊娠率及活产率，改善助孕效果及妊娠结局，值得推广应用。