乙醛脱氢酶2与酒精性肝脏疾病的研究进展

孙大鹏，周伟平

(海军军医大学附属东方肝胆外科医院肝外三科，上海 200438)

原发性肝癌是世界上常见的消化系统恶性肿瘤之一，其病死率位居肿瘤相关死亡原因的第三位，是晚期肝硬化病人死亡的主要因素，全球每年新发的病人一半以上在中国[1- 2]。随着分子生物学以及遗传学的发展，学界逐渐发现肝癌是多种因素共同作用的结果，与环境因素、遗传因素以及自身生活习惯因素息息相关[3-4]。肝癌的发病机制非常复杂，其发生、发展、转移和复发与基因、细胞信号传导通路等方面密切相关[5]。乙型肝炎相关性肝脏疾病是我国肝脏疾病最主要的一大类。近年来，随着国家对乙型肝炎预防的力度逐渐加大，乙型肝炎疫苗接种以及抗病毒治疗得到推进，乙型肝炎相关性肝硬化或肝癌增长趋势有所减缓。然而，酒精性肝病以及酒精相关性肝癌的发病率逐年上升，逐渐成为肝癌发生的主要原因之一[1, 6-8]。饮酒也成为了继乙型肝炎病毒(HBV)感染之外的一个主要的危险因素[9]。而乙醛脱氢酶2(ALDH2)作为直接参与酒精代谢的重要限速酶之一[10]，直接决定体内乙醇和乙醛的蓄积量，其活性水平与酒精性肝病的发生有着密切的关系，进一步也会影响肝癌的发生。

一、 乙醇代谢过程和ALDH2功能

乙醇从人体摄取入血后，随血液流经各个器官，但最主要分布在大脑和肝脏。而肝脏是乙醇代谢的主要场所，有90%～95%的乙醇被肝脏代谢[11-12]。乙醇代谢过程中共有四种酶参与：乙醇脱氢酶(ADH)、乙醛脱氢酶2(ALDH2)、微粒体乙醇氧化系统和过氧化氢酶[13]。在摄入少量乙醇情况下，血液中低浓度的乙醇在ADH以及ALDH2的作用下被人体利用，完成解毒作用。而当摄入过量的乙醇时，血液中高浓度的乙醇无法被完全代谢，则会在体内累积较多的乙醛，对人体产生不良影响[14-15]。

乙醇代谢过程中产生的乙醛在体内蓄积，会引起脸红、恶心、心动过速、出汗、皮温升高等不适症状，即“脸红综合征”[16]。近年来有研究[14-15]发现乙醛具有细胞毒性和致癌作用，因此体内乙醛过度蓄积可能会促进酒精性肝病甚至肝癌的发生。ALDH2是乙醛代谢的重要限速酶，ALDH2活性的高低直接影响体内乙醛的水平。而体内ALDH2活性的高低与其基因型种类有着密切的关系[17]。

二、 ALDH2基因多态性与酶活性

ALDH2基因编码细胞质和线粒体中的ALDH2蛋白。目前ALDH2基因已发现84个单核苷酸多态性(SNP)位点，但最主要的SNP位点是rs671SNP位点[17-18]。在该SNP位点处，含氮碱基由鸟嘌呤G突变成了腺嘌呤A，导致密码子由原来的GAA变成了AAA，从而使编码的氨基酸由谷氨酸变成了赖氨酸，导致ALDH2蛋白酶活性降低。未突变的正常ALDH2等位基因记为ALDH2*1(G)，而突变的异常ALDH2等位基因记为ALDH2*2(A)。因此人群中一共有三种ALDH2基因型：ALDH2*1/*1(G/G)纯合子，ALDH2*1/*2(G/A)杂合子以及ALDH2*2/*2(A/A)纯合子。

ALDH2*1(G)等位基因编码的ALDH2蛋白对于乙醛有着较低的Km值，其对乙醛亲和力更高，对乙醛的清除速度更高[19]；而ALDH2*2(A)编码的蛋白，其Km值较高，与乙醛的结合力不高，因此饮酒后，体内乙醛更易蓄积，对人体影响更大。有研究[17]报道，杂合子的酶活性为*1纯合子活性的30%左右，而*2纯合子的酶活性约为*1纯合子的2%，基本无生物活性。

有研究[20-21]对不同人种体内的ALDH2基因型进行检测发现，ALDH2基因型在不同地区不同人种中的分布不尽相同。在欧洲美洲等国家中，ALDH2*1/*1(G/G)为最主要的基因型，该基因型可以编码胞质和线粒体两种同工酶，而极少部分人含有ALDH2*2(A)等位基因，因此很少有人在饮酒后出现各种不良反应；而在东亚等国，特别是中国、韩国、日本人中，50%以上的人群的基因型为ALDH2*1/*2(G/A)和ALDH2*2/*2(A/A)，缺乏线粒体同工酶，导致酒精处理速度较低，极易饮酒后出现各种不良反应。这种基因型也可能是导致东亚人种更容易发生急性酒精中毒的主要原因之一。

三、 ALDH2与酒精性肝脏疾病

国内外有许多研究者[22-23]，通过对人群中等位基因分布情况与酒精性肝病发生情况进行研究发现，ALDH2等位基因在酒精性肝病的发病过程中，可以作为一个独立的影响因素影响发病率。这可能是由于ALDH2*1(G)等位基因编码高活性蛋白，乙醛转化速度较快，因此该人群更易摄入更多的酒精，更易产生酒精依赖，从而导致肝脏损害更大，因此认为该等位基因为酒精性肝病的一个危险因素。而ALDH2*2(A)等位基因编码蛋白活性较低，对乙醛清除能力较弱，较易产生“脸红综合征”，因此含有该等位基因的人群会主动减少乙醇摄入，酒精依赖发生率更低，更不易患酒精性肝病，因此认为ALDH2*2(A)为酒精性肝病的一个保护因素[24-26]。

然而当将不同基因型整体作为研究因素之后，其研究结果产生了一定的变化。有部分临床研究[22, 27]发现，当病人基因型为ALDH2杂合子基因型(G/A)时，相较于纯合子(G/G或A/A)而言，患酒精性疾病和酒精相关性肝癌的易感性更高，特别是在合并了大量饮酒或HBV感染的病人中，这种易感性会更高。也有一部分研究[28]发现，只要携带有ALDH2*2等位基因的人群，酒精性肝脏疾病的易感性更高。这两种结论看似相去甚远，但这两者之间并不矛盾。前种临床研究将三种基因型分别当做独立的研究因素，而后种临床研究将纯合子(G/G)与杂合子(G/A)整体作为一个独立的研究因素，因此得出的结论不太一致。导致这种情况的原因，可能是由于纯合子(G/G)体内ALDH2酶活性较高，处理乙醇及乙醛速率较快，因此即便是摄取了较多酒精，其体内乙醛水平仍然保持较低水平；而纯合子(A/A)由于体内ALDH2酶活性过低，在少量饮酒后便可较快出现各种不良反应，因此摄取酒精量显著降低，导致酒精相关性疾病的发病率较低；而杂合子的酒精摄入量和酶活性处于中间水平，导致体内乙醛蓄积，更易患酒精性疾病。

Hou等[29]的一项基础研究发现，ALDH2基因表达量与病人总体生存率以及远期转移密切相关。ALDH2基因同时与多种转移相关的临床及病理指标，包括肝外转移、微血管转移、癌栓、病人年龄、肿瘤直径等有关。研究人员同时发现，ALDH2通过影响体内乙醛的水平，从而影响细胞氧化还原水平，进一步调节AMPK信号通路，达到抑制肿瘤的效果[29]。

Seo等[30]的研究观察到，在不饮酒的HBV人群中，ALDH2缺乏不会增加肝癌的发生的危险度，然而在具有HBV肝硬化且大量饮酒的病人中，ALDH2缺乏可以加速酒精相关性肝癌的发生，因此肝硬化、饮酒以及ALDH2缺乏三者共同促进肝癌发生。进一步研究发现，ALDH2酶缺乏的肝细胞会产生大量有害的氧化型线粒体DNA(mtDNA)，并通过细胞外囊泡分泌到周围肝癌组织中，与乙醛共同作用，激活JNK、 STAT3、BCL-2、TAZ等信号通路，促进酒精相关性肝癌的发生[30]。

四、不足和展望

目前，代谢性疾病越来越受到国内外学者的关注。酒精性肝脏疾病，作为代谢性疾病的一大类，其发生机制、血清标志物以及治疗预后指标等逐渐成为该领域研究的热点之一。而ALDH2基因与酒精性疾病有着千丝万缕的关系。然而，近年来关于ALDH2基因多态性与酒精性肝脏疾病关系的临床研究，由于样本量的大小不同、纳入排出标准不同、国家地域人种不同以及饮酒量标准不同，导致该类研究得到的结论不尽相同，甚至得出相反的结论；而关于ALDH2基因型与肿瘤或癌症的关系的基础型研究，大部分局限于食管癌和胃肠道癌症，其机制相对完善，而对于肝细胞癌的研究数量较少，其对肝癌的作用机制并不明确。因此ALDH2基因与肝癌关系的基础研究应当成为今后基础研究的一个主要方向和热点。

综上所述，ALDH2作为参与酒精代谢的重要限速酶之一，其基因型直接决定其酶活性的高低。部分病人由于其基因型为 ALDH2*1/*2(G/A)杂合子或ALDH2*2/*2(A/A)纯合子，体内缺乏高活性ALDH2酶蛋白，因此对酒精代谢速率较慢，体内蓄积乙醛水平较高，对人体的损害更持久，患酒精性肝病和酒精相关性肝癌的危险性更高。因此，针对不同基因型的病人，进行不同的临床指导，对于预防酒精性疾病的发生具有重大意义。其次，由于ALDH2的水平与病人预后和肿瘤侵袭转移有关，因此鉴定病人体内ALDH2表达水平，对于区分转移性肝细胞癌病人，或者开发新的特异性靶向转移性肝细胞癌的治疗靶点有着一定的辅助作用。再者，能否找到与ALDH2基因型相关的血清标志物，使其能代表体内ALDH2酶活性水平，并与预后相联系，这对酒精性疾病的诊断与治疗有一定的辅助作用。另外，由于ALDH2酶活性的高低与酒精性疾病有着密切联系，因此是否能通过某些药物(如美他多辛片)提高ALDH2的酶活性，从而延缓酒精性肝病以及酒精相关性肝癌的发生，甚至能否达到与化疗药物的协同作用，降低化疗药物用量，减少化疗药物不良反应，这些问题都是今后酒精性疾病研究的一个方向。