《慢性肌肉骨骼疼痛的药物治疗专家共识(2018)》的若干关键词

2020-12-12策划中日医院疼痛科主任医师樊碧发主治医师刘波涛图片提供站酷海洛

中老年保健 2020年2期

策划/晓谊文/中日医院疼痛科主任医师樊碧发主治医师刘波涛图片提供/站酷海洛

慢性肌肉骨骼疼痛(CMP)是临床上常见的疾病，很多中老年人都罹患该类疾病，饱受折磨，其生活质量严重受损。目前，针对CMP 的基础治疗为药物治疗。为了规范、促进国内CMP 的药物治疗工作，由中国医师协会疼痛科医师分会、国家临床重点专科中日医院疼痛专科医联体和北京市疼痛治疗质量控制改进中心联合组织国内专家多次研讨，借鉴国外最新指南、结合中国国情，制订了《慢性肌肉骨骼疼痛的药物治疗专家共识(2018)》(简称为《共识》)。本文将针对该《共识》的若干个关键词进行解读，帮助患者朋友们更好地了解如何规范化地使用药物来治疗CMP。

慢性肌肉骨骼疼痛的病因与评估

慢性肌肉骨骼疼痛的定义

CMP 涉及了人体运动系统的150 多种疾病，主要是指发生在肌肉、骨骼、关节、肌腱或软组织等部位，超过3 个月的疼痛。依据世界卫生组织(WHO)2018年6月发布的国际疾病分类(ICD-11)网络预览版，其包含了原发性和继发性CMP。日常生活中，常见的慢性关节痛、颈肩痛、腰背痛、肢体疼痛、脊柱相关疼痛、纤维肌痛及肌筋膜炎等都属于CMP。读者朋友们不要以为这些司空见惯的疾病危害不大，很多CMP 患者不仅需要忍受着迁延不愈的疼痛，同时生活质量被严重影响，还容易并发心理障碍和增加其他慢性疾病的风险。另外，随着我国人口老龄化和各种创伤增多的因素，CMP的发病率逐年增加，CMP 的易患群体也不断扩大。

根据相关研究，目前认为CMP是最常见的慢性疼痛，它与身体退行性改变息息相关，是导致老年人晚年生活痛苦和残疾的重要因素，且通常与抑郁症相关。

慢性肌肉骨骼疼痛的分类

对于CMP，目前尚无统一的分类标准。该《共识》中列举了多种分类方法。对于患者朋友，我们建议重点了解按照发病部位分类的方法，具体分类如下。

1.骨骼疼痛其性质通常是隐痛、刺痛或钝痛，而最常见的原因就是骨折。所以，CMP 患者需要明确疼痛是否与骨折或者肿瘤相关，老年女性患者尤其要警惕骨质疏松症、骨质减少，和相关的脆性骨折、创伤性骨折等。

2.肌肉疼痛其疼痛程度通常没有骨骼疼痛剧烈。产生的原因有肌肉损伤、自身免疫反应等导致肌肉组织血流减少、肌肉痉挛和激痛点形成等。

3.肌腱和韧带疼痛通常由损伤引起，包括扭伤等。当活动或者拉伸损伤部位时，疼痛通常会加剧。日常生活中，很多人都经历过大拇指因为疼痛不能使劲的情况，这就是狭窄性腱鞘炎的表现。或者，有些经常洗衣服或者习惯用前臂挎包的女性会出现肘关节外侧剧烈疼痛，旋转前臂尤为明显，这就是肱骨外上髁炎(俗称“网球肘”)。

4.关节疼痛骨关节炎、类风湿关节炎、银屑病关节炎、痛风、强直性脊柱炎的患者往往会出现关节僵硬和疼痛，也可能出现肿胀感，并且在活动关节时会加重。很多老年人出现的“老寒腿”就是日常生活中常见的关节疼痛。

5.脊柱源性疼痛往往是由脊柱及其附件的退行性改变导致，如腰背痛、颈肩痛、椎管狭窄、椎间盘突出、脊柱畸形等。很多在疼痛科住院的患者，特别是老年患者，会发现自己的诊断书上可能写着“腰椎退行性病变”，这就是脊柱源性疼痛中常见的类型。

6.多部位疼痛如果存在多部位的广泛性疼痛和炎性表现，那往往是一些结缔组织疾病的症状，如系统性红斑狼疮等。如果考虑是纤维肌痛，那么疼痛多是全身对称性、弥漫性疼痛，持续3 个月以上，并且伴有睡眠障碍、躯体僵硬感、疲劳、认知功能障碍等。很多患者在确诊纤维肌痛之前，常常会被误诊或者漏诊。而骨质疏松导致的疼痛往往也涉及多个部位，特别是绝经多年的老年女性，常常会感觉静息状态下疼痛不太明显，一旦变换姿势，身体多个部位出现明显的疼痛，这时候就要警惕严重骨质疏松症的风险。

慢性肌肉骨骼疼痛的病因

CMP 的发病机制尚未完全明确。截至目前，科学家们发现的可能的机制有以下几点。

1.炎性反应这个过程中，全身促炎症细胞活性和介质水平升高，并导致外周疼痛感受器的敏化。

2.纤维化局部的炎性反应可导致纤维化瘢痕的形成，最终形成进一步损伤，又会导致新的炎性反应，最终造成疼痛的恶性循环。

3.神经递质大量释放和神经免疫异常改变这个过程会导致神经递质、炎症介质水平的增高，进而出现外周疼痛感受器敏化，导致机体的疼痛阈值下降。

4.外周敏化和中枢敏化简单地说，就是外周和中枢的神经系统，特别是感觉神经，可能把原来不会引起疼痛的刺激信号识别为疼痛信号，进而产生疼痛的体验。

慢性肌肉骨骼疼痛的评估

很多就诊过疼痛科的患者往往会疑惑，疼痛科医生为什么要那么重视疼痛的评估呢？特别对于CMP 患者，一旦确诊，务必进行疼痛及其相关情况评估，这样才有利于病情判断和药物治疗方案的确定。门诊或者病房常见的疼痛评估手段如下。

1.评估疼痛的强度这是最常用的方法，根据患者的具体情况选用适合的评估方法，如数字评分法(NRS)、视觉模拟评分法(VAS)、口述分级评分法(VRS)、面部表情疼痛量表(FPS)等。

2.评估疼痛的性质评估是否伴发神经病理性疼痛等因素，包括利兹神经病症状和体征评估表、NPQ 神经性疼痛问卷、DN4问卷等。

3.疼痛问卷表用于综合评估前两个部分的评估量表，包括McGill 疼痛问卷、简版MPQ 表、简明疼痛问卷表等。

4.心理评估评估患者是否存在心理障碍及其程度，包括GAD-7、PHQ-9 和PHQ-15 等量表。

5.功能评估SF-36 评估表和睡眠评估等一些相关疾病的评估表。

6.其他疼痛时常会测定一些生理相关指标，如心率、血压、皮肤的电活动、肌电图和皮层诱发电位等。

总之，这些种类繁多的评估手段，目的都是为了明确病情，以便更好地制订药物治疗方案，所以患者在就诊时需要积极地配合医生完成疼痛的评估。

慢性肌肉骨骼疼痛的药物治疗

慢性肌肉骨骼疼痛的药物治疗原则

1.临床上导致CMP 的疾病有很多种，病因治疗还是首选，所以在选择镇痛药物治疗的同时还需要积极治疗原发病。

2.镇痛药物种类繁多，我们需要根据病因的不同选择相对应药物，要注意区分伤害感受性疼痛和神经病理性疼痛。对于前者，NSAIDs(非甾体抗炎药)的作用会比较明显；对于后者，钙离子通道阻滞剂的效果会更理想。

3.CMP 常伴有明显的情感障碍或功能障碍，这是由生物、心理和社会等多因素共同导致的疼痛综合征。所以，对于CMP 患者，我们要重视心理状态的评估，酌情应用抗焦虑、抗抑郁药物等治疗。

4.CMP 是慢性疼痛，不是单纯的急性肌肉骨骼疼痛的继续，而是一种疾病，需要长时间的治疗。在这个过程中需要进行评估，然后治疗，之后继续进行评估，这个过程是不断进行的，需要反复调整药物的剂量和种类。若疗效不佳，则必须进一步检查明确诊断，排除诸如肿瘤、感染等方面的因素，以免漏诊误诊。

5.尽量采用不同机制、不同途径的药物联合使用，以提高治疗效果，减少药物的不良反应。同时，尽量联合应用康复治疗、自我管理和社会心理干预等综合措施。当保守治疗效果不佳时，就需要及时应用疼痛科的微创介入技术，包括冲击波疗法、激痛点注射、银质针疗法、神经射频、脊髓电刺激等治疗，这样才能不同程度地缓解CMP。这就是多模式综合治疗的策略。

6.目前医疗条件下，尚无彻底治愈CMP 的方法。需要强调的是，药物治疗的目的是通过控制疼痛来达到患者可以耐受的合理水平，恢复社会功能，提高生活质量。CMP 的治疗是一个长期、持续的过程，患者和家属要对此有一个合理的期望值。

慢性肌肉骨骼疼痛的常用镇痛药物选择

《共识》对于CMP 常见的几种慢性疼痛分别推荐了首选、第二选择和备选的药物。

1.慢性腰痛的患者

首选药物：非甾体抗炎药、5%利多卡因贴剂、曲马朵、抗抑郁药

第二可选药物：抗惊厥药物、替扎尼定

备选药物：低剂量缓释强阿片类药物、丁丙诺啡透皮贴剂

2.慢性骨关节炎

首选药物：非甾体药物外用制剂、非甾体抗炎药、曲马朵

第二可选药物：辣椒素乳膏、丁丙诺啡透皮贴剂、度洛西汀

备选药物：低剂量缓释强阿片类药物

3.骨质疏松症

首选药物：钙剂、维生素D

第二可选药物：首选的药物联合抗骨质疏松药，包括降钙素类、双磷酸盐等。

备选药物：中医药治疗

4.慢性创伤后肢体疼痛

首选药物：5%利多卡因贴剂、抗惊厥药、抗抑郁药、曲马朵、辣椒素乳膏

第二可选药物：双氯芬酸凝胶

备选药物：低剂量缓释阿片类药物

5.慢性神经性肢体疼痛

首选药物：抗惊厥药物、度洛西汀、辣椒素乳膏、5% 利多卡因贴剂

第二可选药物：其他类型抗抑郁药、曲马朵

备选药物：低剂量缓释阿片类药物

NSAIDs 在CMP 治疗中的应用和注意事项

在以往发布的文章中，我们详细介绍过NSAIDs 的作用机理，它是通过抑制细胞膜花生四烯酸代谢过程中环氧化酶的生物活性，减少前列腺素的合成与聚积，从而发挥解热、镇痛、抗炎及抗风湿作用。

NSAIDs是治疗类风湿关节炎、骨性关节炎、颈肩腰腿痛、痛风及各类轻中度疼痛的一线用药，尤其是急、慢性炎性疼痛等，但是对某些CMP 疗效欠佳。需要注意的是，NSAIDs 使用不当可能增加胃肠道溃疡、出血、心血管不良事件等风险。

《共识》中建议，如果患者上消化道不良反应的危险性较高，可使用选择性COX-2 抑制剂，如塞来昔布等。如使用非选择性NSAIDs 类药物，应同时加用H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂或米索前列醇等胃黏膜保护剂。

此外，NSAIDs 相关心血管事件需要高度关注。心血管风险是所有NSAIDs 的不良反应。其他不良反应包括：影响血小板功能、影响肾功能，如出现水钠潴留、肾功能不全、肝功能损伤、精神病及其他心理状况改变、哮喘或鼻炎发作、皮肤损坏等。

在具有相关高危因素的人群中应谨慎使用，当临床怀疑不良反应与NSAIDs 相关时，应及时调整治疗方案。因此：①用药前进行危险因素评估：对于合并上消化道溃疡、出血史、缺血性心脏病或脑血管病史(冠状动脉搭桥围术期禁用，脑卒中或脑缺血发作史慎用)、肾功能障碍、出凝血机制障碍(包括使用抗凝药)的患者慎用或者禁用；②治疗剂量个体化：尽量使用最低有效剂量，NSAIDs 药物有天花板效应：剂量增加疗效不增加，而不良反应增加；③避免过量及同类重复或叠加使用两种NSAIDs 药物；④不建议和激素合用；⑤长期用药，根据病情选择相应的实验室检查，包括大便隐血检查。

在这里，要提醒读者朋友，不要过分迷信国外的镇痛药物，有很多所谓的“海淘”镇痛神药，其实就是NSAIDs 类药物，国内已经有了类似的药物，而且更适合中国人的身体情况。

对乙酰氨基酚在CMP 治疗中的应用和注意事项

对乙酰氨基酚是常用的解热镇痛药物，单用对轻、中度疼痛有效。与NSAIDs 不同，对乙酰氨基酚无外周COX 抑制作用，抗炎作用弱。需要注意的是，在联合给药或复方制剂使用时，每日剂量需＜2g。除口服剂型外，对乙酰氨基酚注射剂也已用于临床，为临床使用提供了更多选择。对乙酰氨基酚不损伤胃黏膜，对血小板功能也不产生影响，但过量使用可引起严重的肝功能损伤和急性肾功能损伤。对乙酰氨基酚可以与其他非同类的NSAIDs联合使用，而其他NSAIDs 之间通常均不能联合使用。

肌肉松弛剂在CMP 治疗中的应用和注意事项

肌肉松弛剂包括苯二氮䓬类药物（如地西泮）和非苯二氮䓬类药物(如乙哌立松、环苯扎林等)。

乙哌立松是临床上应用较多的肌肉松弛剂，其作用于脊髓运动神经元和骨骼肌，解除肌痉挛，改善血液局部微循环，阻断“疼痛-肌紧张-局部血液循环障碍-疼痛”的恶性循环，从而改善CMP，尤其常用于慢性腰背痛。最常见的不良反应为恶心、厌食等。服用该药的时候，需要避免开车或者高空作业。

曲马朵在CMP 治疗中的应用和注意事项

曲马朵为人工合成的中枢性强效镇痛药，其镇痛强度为吗啡的十分之一至八分之一，镇痛效应具有剂量依赖性，可以减轻慢性疼痛带来的抑郁和焦虑症状。

《共识》中指出，曲马朵是慢性腰痛、骨关节炎等多重机制的CMP 疾病的二线药物和慢性疼痛急性发作的控制药物。可酌情长期使用，但无抗炎效果。

和阿片类药物相比，曲马朵缓释片疗效类似，但其人体耐药性和副反应等更小，但因曲马朵的μ 受体激动作用，其也同样存在一定的类阿片药物副反应，如恶心、呕吐、头晕、嗜睡、多汗、成瘾等。其不良反应大多与剂量相关，应遵循从低剂量开始，逐渐加量的原则。初始日剂量为50～100 mg，每日1～2次；最大日剂量400mg，如果年龄大于75 岁，则最大日剂量建议不超过300mg。

由于曲马朵能与某些药物发生相互作用，所以下列这些药物要尽量避免和曲马朵共同使用：昂丹司琼，血清素药物(如三环抗抑郁药多塞平等)。

阿片类药物在CMP 治疗中的应用和注意事项

阿片类药物通过与外周和中枢神经系统内的多种阿片受体结合，抑制伤害性传入信号的产生和传递而产生镇痛作用。在目前临床使用的阿片类药物中，吗啡、美沙酮、羟考酮、可待因、芬太尼等属于μ受体完全激动剂；丁丙诺啡是部分激动剂；喷他佐辛、布托啡诺和纳布啡则是混合激动-拮抗剂，对不同阿片受体有不同作用。

常见的剂型包括透皮贴剂、缓释片剂、短效片剂、注射剂、经直肠黏膜和鼻腔给药等多种剂型。《共识》中明确指出：对于慢性CMP 患者，作为阶梯治疗方案，阿片类药物常常是二线或者三线药物，仅仅用于常规NSAIDs 药物、抗惊厥药物、抗抑郁药物疗效欠佳时或者慢性疼痛急性发作时选用，且一般选择缓释制剂或者透皮制剂，尽量避免使用短效即刻释放剂型(如盐酸吗啡片，5mg/片)以及注射用阿片类药物(除非急性疼痛)。

阿片类药物的常见不良反应有恶心、呕吐、头晕、便秘、嗜睡、瘙痒、呼吸抑制等，除便秘外，其他不良反应大多是暂时性或可耐受的，可以预防性给予通便药物，预防便秘的发生。对未服用过阿片类药物的老年患者，应在处方前询问患者是否有晕车(船)史，必要时可预防性给予甲氧氯普胺等止吐药，防止恶心、呕吐等不良反应。对于CMP 患者，增加阿片药物剂量时应谨慎，以避免因药物过量引起的呼吸抑制风险。

抗抑郁药在CMP 治疗中的应用和注意事项

抗抑郁药物按化学结构和作用机制，分为三环类抗抑郁药(TCAs)、单胺氧化酶抑制药(MAOIs)、5-羟色胺(5-HT) 再摄取抑制药(SSRIs)等多种类型。

抗抑郁药可以增高中枢、脊髓等神经系统中5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素及多巴胺等的浓度，进而抑制兴奋性神经递质的释放，钝化痛觉通路，增强下行抑制系统作用；对存在心理障碍的CMP 患者，可通过缓解患者心理障碍而改善疼痛。所以，当读者朋友因为CMP 就诊，发现医生开具抗抑郁药物的处方时，不要想当然地认为自己患有精神疾病，从而拒绝规律地服用药物。其实，抗抑郁药物治疗慢性疼痛的治疗剂量远低于其治疗精神疾病的剂量。

临床上常用治疗CMP 等慢性非癌痛的代表药物有阿米替林、度洛西汀等，后者是目前唯一获美国FDA批准治疗CMP的抗抑郁药物。这些药物一定要在医生的指导下使用才能获得良好的效果。

抗惊厥药物在CMP 治疗中的应用和注意事项

慢性肌肉骨骼性疼痛中由于炎症、缺血、营养缺乏、代谢障碍、外伤、卡压等因素导致神经病理性疼痛。对于神经病理性疼痛，抗惊厥药物是首选的药物。常用的抗惊厥药物包括钙通道调节剂(加巴喷丁、普瑞巴林)和钠通道阻断剂(卡马西平和奥卡西平)。

加巴喷丁、普瑞巴林是目前治疗慢性骨骼肌肉疼痛（背痛、神经痛）的一线药物。两者不良反应相似，均为嗜睡和头晕，部分患者可能出现体质量增加(注意不是体重增加，体质量增加一般会伴随局部的水肿，停药之后会慢性改善)。两种药物均应遵循夜间起始、逐渐加量和缓慢减量的原则。

以卡马西平为代表的钠通道阻断剂则常用于三叉神经痛等的治疗，不常用于CMP。

复方镇痛药在CMP 治疗中的应用和注意事项

对乙酰氨基酚、NSAIDs 与阿片类药物在镇痛方面有相加或协同作用，制成复方制剂后，单药剂量减少、镇痛作用增强、不良反应减少，适用于中度至重度疼痛。临床上常用的药物，如氨酚曲马朵片、氨酚羟考酮片、洛芬待因缓释片、氨酚双氢可待因片等。

但事物都是具有两面性的，我们提醒读者，对于复方镇痛药的主要不良反应需要高度重视，其包括：对乙酰氨基酚超量使用、误用或重复用药引起肝毒性，NSAIDs过量、叠加所致消化道、心脑血管事件等。

由于对乙酰氨基酚和NSAIDs有剂量封顶作用，所以当复方镇痛药中的对乙酰氨基酚和NSAIDs 的剂量达到封顶剂量之后，就必须考虑由复方制剂转化为单纯阿片类药物。

因此，尤其是老年CMP 患者使用含有对乙酰氨基酚、NSAIDs的复方制剂应谨慎，不能片面地追求镇痛效果。

外用制剂在CMP 治疗中的应用和注意事项

目前情况下，外用镇痛药包括外用局麻药、外用NSAIDs、外用辣椒碱等。和口服途径相比，外用制剂直接用于病变部位，经皮肤渗透直达病变组织而发挥镇痛作用，具有起效快、局部浓度高、系统暴露量少从而全身不良反应少等优势，所以更适合CMP 的长期应用，尤其适合老年CMP 患者。

1.NSAIDs 类药物外用制剂

目前已经在临床上得到广泛应用的外用NSAIDs 包括氟比洛芬、双氯芬酸、酮洛芬、布洛芬、洛索洛芬钠等。尽管这些外用NSAIDs 作用机制相似，但剂型有所不同，如凝胶贴膏、乳剂(膏)、溶液剂、贴剂、喷雾剂等，临床疗效也存在一定差异。

氟比洛芬酯是目前已知的丙酸类非甾体抗炎药中作用最强的一种。氟比洛芬凝胶贴剂具有皮肤相容性好，渗透性好及重复揭扯性好等优点，适用于伴有发热的CMP 患者。多个CMP 相关疾病指南都明确提出外用NSAIDs 具有明确的镇痛效果，已经得到了大量临床试验的验证，是国际上处方数量最多的外用镇痛药，它可以作为肌肉骨骼系统疾病所致轻至中度疼痛的一线治疗用药。

《共识》中明确指出：

对于CMP，外用NSAIDs 可提供与口服NSAIDs 相当的镇痛效果；

如果仅有局部轻至中度疼痛(急性疼痛或慢性疼痛的急性发作)，可优先选用外用NSAIDs；

中、重度疼痛患者可选择NSAIDs 外用与口服制剂联合使用。作为口服制剂局部增效剂，也可通过减少口服NSAIDs 剂量从而降低胃肠道等不良反应；对口服NSAIDs 疗效不佳的部位可加外用NSAIDs 以增强局部镇痛效果，达到最佳治疗效果。

外用NSAIDs 常见的全身不良反应主要为用药部位轻度或一过性红斑、瘙痒等。单独应用外用NSAIDs 镇痛效果不佳时，可换用其他途径的同类药物，或者联合其他作用机制的药物。

2.利多卡因外用制剂

利多卡因作为局麻药，可阻断周围神经痛觉感受器的门控钠通道，可缓解轻度至中度骨关节炎、腰痛、神经病理性疼痛等。尤其适用于伴有皮肤痛觉超敏的患者。常用剂型为5%利多卡因凝胶贴膏和复方利多卡因软膏，不良反应主要为轻微局部皮肤刺激。

3.辣椒素(碱)制剂

包括贴剂和软膏。辣椒碱主要是通过影响神经传导介质P 物质的释放、合成和储藏而起镇痛和止痒作用。P 物质是一种十一肽，可把疼痛和瘙痒由外周神经传入脊髓神经和高级中枢神经。局部外用辣椒碱作用于外周神经轴突，导致来自所有神经元(外周和中枢)的P 物质减少从而实现镇痛的功效。适用于短期缓解肌肉关节轻度疼痛。

需要注意的是，辣椒碱软膏并非适合所有患者，如果患者初次使用就产生了强烈的烧灼感，那么建议暂缓使用，否则可能引起皮肤的持续性不适。

4.丁丙诺啡贴剂

丁丙诺啡作为μ 阿片类受体部分激动剂，其产生呼吸抑制的效果存在“天花板”效应，也就是说当剂量增加到一定程度之后，呼吸抑制的程度不会再增加，这一点尤其适合老年患者，所以丁丙诺啡贴剂用于老年慢性非癌痛尤其是CMP 治疗有明显优势。

注射制剂在CMP 治疗中的应用和注意事项

NSAIDs 类药物、对乙酰氨基酚、曲马朵和阿片类药物等均有注射制剂，可以采取皮下注射、肌肉注射或者静脉输注，但《共识》建议这些药物一般不适合CMP 的长期使用，仅仅用于慢性疼痛急性发作、爆发痛明显的患者，或者急性创伤、围术期使用。这其实也从另一个角度说明了一个对于慢性疼痛用药的原则：能口服或者外用的情况，就尽量不选择静脉或者注射用药。所以，我们要提醒读者朋友，特别是一些老年朋友，不要过度迷信静脉输液，认为口服药物的力道不如静脉输液的厉害。对于慢性疼痛的治疗而言，安全性必须始终关注。