2020年诺贝尔化学奖解读“基因剪刀”改写生命密码

□文/杨先碧

基因被称为生命密码，因为生物的外在特征大多是由基因决定的。曾经，人们认为改变生命密码的方法只有繁殖和进化两种。随着越来越多生物基因图谱的完成，科学家似乎成了新时代的物种工匠，可以按照规则改变许多生物的基因，其中最重要的方法就是俗称“基因剪刀”的基因编辑技术。法国生物学家埃玛纽埃勒·沙尔庞捷和美国生物学家珍妮弗·道德纳发现了一种特别好用的“基因剪刀”，她们因此获得了2020年诺贝尔化学奖。

沙尔庞捷（左）和道德纳（右）

修改生命天书

科学家常把基因组比作一本生命天书，而且是可以修改的生命天书。修改基因组的过程也因此被称为基因编辑，主要包括对某段基因进行剪切、删除、移动、粘贴等，其中最重要的步骤是剪切。因此，基因编辑技术又常常被称为“基因剪刀”。

基因编辑是转基因之后人类找到的又一种基因工程技术，它在本质上与转基因并无不同，都是在改写生命密码，从而在分子水平上改变生物的遗传特性。在合成生物、育种技术等领域，两者可以取长补短。而在医学领域，基因编辑则更胜一筹。因对某个物种进行基因编辑时不涉及其他物种的基因，基因编辑更容易被人们接受。

古老的“基因剪刀”

20世纪90年代以来，科学家开发出多种“基因剪刀”。沙尔庞捷和道德纳在9年前发现的CRISPR/Cas也是一种“基因剪刀”，如今已广泛应用于基因研究领域。之所以说她们“发现”而非“发明”了一种“基因剪刀”，是因为这种“基因剪刀”是个超级“老古董”，早已存在于自然界中，已经被细菌熟练地运用了数亿年。

CRISPR的意思是“成簇的规律间隔短回文重复序列”，念起来十分拗口，意思也令人迷惑。没关系！我们只要知道它是细菌防御病毒侵入的免疫系统即可。当细菌遭遇病毒入侵后，CRISPR可以产生Cas质粒，并以之作为剪刀，将外来病毒DNA中的某些基因片段剪掉，病毒因此被杀灭。

Cas质粒是细菌细胞内一种自我复制的环状双链DNA分子，能稳定地独立存在于染色体外。现在常用的Cas质粒大多数是经过改造或人工构建的，是修改基因的重要工具。

发现“基因剪刀”

人们第一次发现CRISPR是在1987年，由日本分子生物学家石野良纯在大肠杆菌中偶然发现。但是，由于当时基因科学的发展水平，他没有意识到CRISPR系统可以作为生物学家的基因工具。

进入21世纪以来，改变生物基因的基因工程学成为最热门的生物学研究领域。起初，沙尔庞捷的研究课题并非“基因剪刀”，而是化脓性链球菌的生物特性。在研究这种细菌时，她发现了一种新的RNA分子。在跟踪这种分子的过程中，沙尔庞捷发现它是某些细菌的免疫系统的一部分。

Cas质粒剪切基因

接下来的研究中，沙尔庞捷发现这种免疫系统居然如同病毒切割机，可用一种切割酶去消灭病毒。细菌中这个杀灭病毒的系统被她称为CRISPR/Cas，她在2011年发表了这项研究成果。同年，她与道德纳开始合作研究如何把来自细菌的“基因剪刀”用到其他研究中。她们在实验室中顺利地重建了源自细菌的CRISPR/Cas，将天然的免疫手段转化为可为人类利用的“基因剪刀”。

她们在进一步的研究中简化了“基因剪刀”的分子组成，让生物学家用起来更加趁手。如果善加利用，这把“基因剪刀”可以切割任何生物的基因。利用这把“基因剪刀”，生物学家可以更加便捷地改写生命密码。

最好使的第九号“基因剪刀”

在自然界中，CRISPR/Cas拥有多种类别，其中第九号“基因剪刀”（CRISPR/Cas9）是科学家研究最深入、应用最成熟的一种类别。这种“剪刀”切割最为精准，切割速度最快，因此操作起来比较方便，被科学家当成最锋利的基因“手术刀”，用于治疗人类遗传病，或是改变其他生物的基因。目前，该技术成果已应用于人类细胞、斑马鱼、小鼠以及细菌的基因组精确修饰。

CRISPR/Cas9被科学家称为第三代基因编辑工具。相比前两代基因编辑工具，CRISPR/Cas9具有成本低、易上手、效率高等优势，因此风靡整个生物学界。科学界普遍认为，这是21世纪以来生物技术方面最重要的突破。

诺贝尔化学奖评选委员会如此评价沙尔庞捷和道德纳的获奖成果：“这个基因编辑工具拥有巨大能量，会影响我们每个人。它不仅在基础科学领域引发变革，还产生很多创新性成果，并将为癌症等难治之病带来更加有效的疗法。”

人们目前能够用CRISPR/Cas9治疗的疾病主要为血液病和一些恶性肿瘤，其他正在探索CRISPR/Cas9疗法的疾病包括先天性失明、艾滋病、精神分裂症等。

总之，“基因剪刀”开启了生命科学研究的新时代，正在越来越多地造福人类。