肝硬化顽固性腹水治疗现状

2020-12-10张鑫赫综述李异玲审校

实用肝脏病杂志 2020年5期

张鑫赫综述，李异玲审校

腹水是失代偿期肝硬化常见以及严重的并发症，10年内有50%肝硬化患者会出现腹水[1]。一旦出现腹水，其5 a生存率下降到50%[2]。目前，治疗腹水的常规方法为利尿剂或腹腔穿刺放腹水联合输入白蛋白，但是一部分腹水患者对利尿剂治疗反应较差或无反应，这种情况被称为顽固性腹水(refractory ascites，RA)。每年有5%～10%腹水患者会发展为顽固性腹水，顽固性腹水的具体诊断标准[3]为：(1)较大剂量利尿药物(螺内酯160 mg.d-1，呋塞米80 mg.d-1)治疗至少1周或间断治疗性放腹水(4000～5000 ml/次)联合白蛋白(20～40g.d-1)治疗2周，腹水无治疗性应答；(2)出现难控制的利尿药物相关并发症或不良反应。RA发病机制是多方面的，其中最主要的是肾脏低灌注和大量钠潴留[4，5]。肝硬化门静脉高压增加扩血管物质释放，使有效循环血量下降，从而刺激交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统释放抗利尿物质，导致肾脏血管收缩、血流量降低、钠水潴留。随着肝病进展，代偿系统不能扩充血管循环血量时，肾灌注量进一步降低，导致钠水进一步在体内潴留，且由于钠水潴留，钠在体内被稀释而引起低钠血症，从而限制了利尿剂的使用[6]。出现顽固性腹水的患者生存时间仅为半年至1年[2]，不仅生存率低病死率高，而且肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎、上消化道出血和肝肾综合征等严重并发症发生率高。本文针对顽固性腹水的治疗现状和进展进行了综述。

1 腹腔穿刺大量放腹水联合输注白蛋白

腹腔穿刺大量放腹水(LVP)联合输入白蛋白仍然是顽固性腹水的一线治疗，也是快速缓解症状的最佳方法。LVP是指每天抽出4～6 L腹水，因容易引起严重的循环障碍、肝肾综合征、肝肺综合征、自发性细菌性腹膜炎和肝性脑病等严重并发症[7]，也不能够提高生存率，在放腹水的同时需要补充6～8 g白蛋白，大量文献表明，白蛋白不仅能够有效预防大量放腹水后循环功能障碍[8，9]，而且能够提高顽固性腹水患者的生存率[10]。不仅如此，研究发现LVP会使顽固性腹水患者的肺功能和6分钟步行测试明显改善[11]。但是，并不是所有患者都可以进行LVP，对于有肝性脑病、明显出血倾向、广泛腹膜粘连和严重的电解质紊乱的患者不适合腹腔穿刺大量放液。近年来，还有许多关于腹腔放置引流管的报道，有的研究显示长期腹腔引流可以有效提高终末期肝病所致的顽固性腹水患者的临终关怀[12]，但是也有研究显示放腹水次数>9次或生存时间<90天的患者，放置引流管只是能够节省费用[3]。永久性隧道式腹腔导管可安全取代LVP进行顽固性腹水的家庭引流，并且避免了低钠血症和白蛋白输注，也不会增加自发性细菌性腹膜炎的发生风险[13]，但是具体效果还需要更多的临床数据验证。

2 经颈内静脉肝内门体分流术

经颈内静脉肝内门体分流术(TIPS)是治疗肝硬化顽固性腹水的有效方法。通过在肝门静脉处植入支架，人工建立肝静脉与门静脉之间的分流通道，能够直接降低门脉压力，抵消顽固性腹水的部分发病机制[14]，可以用于需要频繁住院进行行LVP或者肝移植患者的过渡治疗[3]。TIPS不仅能够提高患者的肾功能，改善尿钠排泄和血肌酐水平，而且促进蛋白质代谢，提高营养水平，缩短住院时间，改善患者的生活质量[15]。但是，TIPS也有许多并发症[16]。据研究报道，由于肝脏血流减少，TIPS术后容易引起肝衰竭，尤其是存在肝性脑病、低钠血症、血清胆红素升高、肌酐升高和凝血酶原时间延长的患者。因此，操作前要仔细筛选患者。虽然TIPS增加了右心前负荷，增加了心输出量，改善了钠水排，但是对于存在心脏疾病的患者，它可能增加了心脏负荷，容易引起心功能衰竭[17]。除上述两种并发症外，肝性脑病被认为是TIPS最常见的并发症。据报道，TIPS后肝性脑病发生率在10%～50%之间，但是肝性脑病并不是TIPS绝对禁忌证，需要操作前仔细评估和衡量[16]。目前，有许多研究对LVP和TIPS进行效果比较，如一项回顾性试验发现，TIPS可以提高顽固性腹水患者1 a生存率，但是与LVP相比更容易发生肝性脑病[17]。Kwan SW[18]研究也总结了5篇相似的文献，其中有两篇提示TIPS能提高患者生存率，延长等待肝移植的时间，但是剩下三篇结果却两组差异并不显著。但有几篇文献在TIPS诱发肝性脑病的风险这一问题上结论是一致的。

3 自动低流量腹水泵

自动低流量腹水泵(Alfa泵)是将腹水从腹膜腔泵入膀胱，通过正常排尿途径排出体外，是一种新型治疗顽固性腹水的方法[19]。Alfa泵可以减少LVP的需要，改善患者的生活质量[20]。据报道，这样可以使LVP频率减少至每月0.17次[21]。但是，Alfa泵并不会提高生存率，而且较容易发生并发症。Solbach P et al[22]研究报道21例接受这种方法治疗的患者有71.4%发生导管脱位、感染、泵功能障碍等并发症。通过meta分析，Lepida A[23]认为使用Alfa泵后30%患者发生急性肾损伤，肌酐平均升高23 mol/L，27%患者出现细菌性腹膜炎，20%患者出现尿路感染。因此，Alfa泵的使用需要进一步探讨。

4 无细胞腹水浓缩回输

无细胞腹水浓缩回输(CART)在日本是大容量腹腔穿刺术的第二手段[24]，主要适用于那些因为利尿剂耐药或存在副作用而不能接受大剂量利尿剂的患者[25]。通过滤方法去除腹水中的细胞成分，保留白蛋白和球蛋白等蛋白成分，再通过静脉回输体内[26]。通过CART可以防止体内白蛋白的丢失，改善患者的营养和免疫功能状态[27]。将CART与单次腹腔穿刺进行对比，Yamada Y[28]证实CART能使血清白蛋白、饮食摄入和尿量显著增加。Iwasa M[24]重新评估了CART的安全性，发现CART能改善患者饮食摄入量，降低体质量。

5 肝移植与干细胞移植

肝移植是治疗顽固型腹水最有效的手段，可明显提高患者的生存率。肝移植术后患者的腹水并不能立即消失，这与术后全身血管舒张有关[29]。刘黎等对顽固性腹水患者进行干细胞移植治疗，研究结果发现该治疗能在3个月内改善患者症状, 改善肾功能，取得较好的疗效[30]。

6 药物治疗

6.1 米多君米多君是一种口服的α1肾上腺素受体激动剂，半衰期短且起效快，不仅能改善肾功能、减轻腹水，而且能有效降低顽固性腹水患者的病死率。药物通过作用于全身α肾上腺素受体收缩内脏血管，升高血压，从而增加肾灌注量和肾小球滤过率。据报道，长期使用米多君相比短期使用能显著改善肾血流灌注。除此之外，有大量的研究比较米多君与其他药物或方法的治疗效果。最新研究探讨了大量放腹水后应用米多君与白蛋白的疗效比较，结果发现两者在患者病死率的改善方面差异不显著，但是Hamdy H进行的对照研究发现米多君在预防腹水复发方面不如白蛋白输注有效，因此还需要大量数据进一步验证。

6.2 特利加压素特利加压素是一种新型改良的血管加压素，通过作用于血管平滑肌的V1受体收缩内脏血管，降低肾素活性，能够有效改善肾循环，减轻肝硬化对肾脏造成的损伤，且能够预防大量放腹水后引起的循环功能障碍。一项丹麦的随机双盲对照研究发现特利加压素可以改善不伴肝肾综合症的肝硬化腹水患者的肾功能，升高肾小球滤过率，增加尿钠的排泄，且不管是在普通腹水患者还是顽固性腹水患者。另外一项意大利的多中心研究显示在不伴有肝肾综合症且肾功能正常的顽固性腹水患者中使用大剂量利尿剂与白蛋白加特利加压素进行治疗可改善患者预后，延长腹水复发的时间。针对伴有肾功能不全(包括肝肾综合症、急性肾损伤和慢性肾功能不全)的顽固性腹水患者，在使用常规利尿剂与白蛋白的基础上，给予特利加压素同样能得到肾功能指标改善的结果，且对肝功能没有明显影响。因此，有研究推测特利加压素、白蛋白联合利尿剂治疗有协同作用，白蛋白可能会加强特利加压素的血管收缩作用，有助于纠正全身血管扩张导致的高动力循环状态。2019年中国肝硬化诊治指南推荐三联治疗顽固性腹水。另外，有随机多中心研究特利加压素能够预防大量放腹水后因有效循环血容量不足引起的循环功能障碍，且疗效与使用白蛋白类似。值得注意的是失代偿期肝硬化患者易发生稀释性低钠血症，如患者出现腹水，限钠和利尿剂的治疗可能进一步加重低钠血症，因此肝硬化腹水患者低钠血症发生率相对较高。而特利加压素结合肾集合管主细胞的基底外侧膜上的V2受体发挥抗利尿作用(仅为天然血管加压素的3%)也可能导致低钠血症的发生，但有研究发现特利加压素作用于V1受体产生的血液动力学效应，可以提高平均动脉压，增加有效循环血量，作用与压力感受器相似，从而反馈抑制抗利尿激素的释放，增加水钠排泄。此外，加压素还可以与肾脏内髓部血管上的V1受体结合收缩血管，减少髓质血流，削弱V2受体发挥的抗利尿作用。一项纳入了58例顽固性腹水患者的研究使用特利加压素和间歇性输入白蛋白治疗5天，血钠没有发生明显变化(P<0.34)。另一项研究纳入19例门诊患者连续使用特利加压素联合白蛋白扩容至少两周，平均血钠升高4.5 mmol/L(P=0.008)。

6.3 托伐普坦托伐普坦是日本2013年用于治疗肝硬化顽固性腹水的一种新型口服血管加压素V2受体拮抗剂，通过竞争抑制血管加压素与集合管V2受体的结合减少水的重吸收，提高血钠离子浓度，其发挥作用不受白蛋白水平的影响。短期(30 d内)应用托伐普坦对治疗肝硬化腹水或伴低钠血症患者安全有效，患者血钠被纠正且生存率显著提高。一项纳入9项研究包括736例患者的meta分析结果也验证了这一结果，托伐普坦可以有效地减轻体质量，减少需利尿剂的剂量，而且能够提高顽固性腹水患者的总体生存率。还有一项日本的研究，针对20例肝硬化难治性腹水患者，进行长达6个月应用托伐普坦治疗，观察发现有78.6%患者体质量得到有效减轻，控制腹水的进展，并能够降低总胆红素水平，不影响血清白蛋白、凝血酶原活动度水平，不影响肝肾功能。另外，已有研究探索了托伐普坦与小剂量利尿剂联合使用，结果显示两者有叠加的治疗作用，从理论上来讲叠加的利尿作用可以减少顽固性腹水患者大量放腹水的频率，但需要大型RCT研究的验证。对于托伐普坦的预测应答因子，Tahara et al在单因素分析中显示与血清钠离子≥140 mEq/l和估算的肾小球滤过率≥55 ml/min显著相关。在联合用药的研究方面，Rai N et al的一项随机对照试验研究发现米多君与托伐普坦联用相比单独使用一种药物能够更迅速地缓解腹水症状。但美国FDA考虑托伐普坦在临床应用中存在肝功能损害，不建议长期应用，最长不得超过30天，对于存在严重肝损害的患者，不建议使用托伐普坦。另外，在使用托伐普坦过程中，应严密监测患者尿量、体征和电解质，24小时血钠上升不超过12 mmol/L，以免加重循环负荷或导致神经系统脱髓鞘损害。

6.4 可乐定可乐定是一种α2肾上腺素受体激动剂，通过促进肾上腺素的释放收缩血管，提高血压。Singh V在随机对照试验研究中发现，可乐定和米多君联合使用的疗效并不优于两者单独使用。但是，由于近几年有关可乐定治疗肝硬化顽固性腹水的报道较少，因此还需要大数据进一步探讨两者的疗效。

6.5 奥曲肽奥曲肽是人工合成的生长抑素类药物，半衰期长，不良反应少，能够抑制血管活性物，抑制肾素的释放，提高肾血流量，促进钠水的排出。在不同研究中均发现奥曲肽辅助治疗肝硬化顽固性腹水有较好的效果。